自身免疫性多内分泌腺病综合征I型

　　中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院内分泌科100730 

　　宁志伟 孟迅吾

　　摘要：自身免疫性多内分泌腺病综合征（APS）是指由自身免疫引起的多内分泌腺功能受损为主要表现的系列综合征，APS I型指艾迪生病、甲状旁腺功能减退和慢性粘膜皮肤念珠菌病，三者中至少存在两个。本病罕见，目前认为是唯一与HLA无关的自身免疫性疾病，以常染色体隐性方式遗传，由位于21q22.3的AIRE基因突变引起,本文从流行病学、分子遗传学、临床特征及预后几方面对APS I进行了总结和论述。北京朝阳医院内分泌科宁志伟

　　关键词：自身免疫  多内分泌腺病 艾迪生病 甲状旁腺功能减退  念珠菌病 

　　自身免疫性多内分泌腺病综合征（autoimmune polyendocrinopathy syndrome APS）亦称多腺体自身免疫综合征（PGA），指以自身免疫引起的多个内分泌腺功能受损为主要表现的系列综合征，分为3型：APS I指艾迪生病、甲状旁腺功能减退和慢性粘膜皮肤念珠菌病，三者中至少存在两个，还可伴有其它相关的免疫疾病；APS II型指爱迪生病伴有自身免疫性甲状腺病和/或胰岛素依赖性糖尿病,又称为Schmidt综合征，但不伴甲旁减或念珠菌病；APS III指自身免疫性甲状腺病伴有一个或多个自身免疫性疾病，但不伴爱迪生病。 APS I亦称为自身免疫性多内分泌腺病－念珠菌病－外胚层营养障碍（APECED） 或Whitaker综合征，为常染色体隐性遗传性疾病，是目前认为唯一与HLA无关的自身免疫性疾病，对APS-1的研究有助于加深对自身免疫性疾病的认识。 

　　1.流行病学

　　APS 1罕见，迄今报告病例在200例以上，其中包括芬兰的54个家庭的68例，来自美国的71例和意大利的41例，来自伊朗犹太家庭的23例，萨丁尼亚22例。其它报道均为个别报道，总计不过100例，波斯犹太人群中念珠菌病罕见，且无角膜病变，表明该病存在明显种族差异。 

　　2.分子遗传学

　　Nagamine 和芬兰德国APECED协作组分别独立找到APECED的致病基因，称为AIRE（autoimmune regulator）,意为自身免疫调节基因，位于21q22.3,该基因有14个外显子，跨越基因组DNA的11.9kb，可能是一个转录因子,编码545氨基酸，分子量为57,723道尔顿，多数重组58-kD APECED蛋白以点状出现于细胞核，这些结构与PML核小体不重叠。AIRE蛋白存在于多个人体组织，包括胸腺细胞亚群、脾脏和淋巴结和部分血液单核细胞。

　　 Nagamine在瑞士和芬兰APECED患者中发现2个突变，分别为arg257→ter和lys83→ glu. 前一突变在12例芬兰APECED患者有10人存在，芬兰德国APECED协作组发现5个AIRE突变，4种为芬兰不常见变异。以后又陆续发现10余种突变。

　　3.临床特征

　　男女发病机率相等，儿童或青少年起病，一般最早于幼年发病，在20岁前陆续出现三个主要表现，而其它伴随疾病可于50岁才出现，多数最早出现念珠菌病，通常于5岁前发病，继之出现甲状旁腺功能减退，平均年龄10岁左右，然后发生肾上腺皮质功能减退，通常于15岁之前发病，但是仅有1/3-1/2患者出现所有三种表现，并且第一种表现出现越早，越容易出现多种表现，反之其表现相对单纯。

　　3.1慢性粘膜皮肤念珠菌病（CMC） 

　　在APS I的三个表现中最常见，最早可出现于出生后1月，也可晚至21岁，多数出现于幼儿早期。CMC见于73C100%的患者，常累及指甲、真皮、口腔、阴道和食道粘膜，多数感染面积限于体表5% 以内，极少数病例可以引起严重并发症，如食道狭窄。CMC时免疫选择性T细胞缺乏，对念珠菌抗原的在体和离体无反应，但是患者对念珠菌抗原的B细胞抗体反应正常，从而预防发生全身念珠菌病，因此，APS I属于获得性免疫功能缺陷。由于CM是APS I的最早表现，可以看成其超早期标志，因此对CMC患者，尤其是儿童，均应该仔细评估，以识别可能发生的内分泌腺功能减退。〔1〕 

　　3.2甲状旁腺功能减退 

　　常出现于CMC之后，爱迪生病出现之前，发病年龄在3月到44岁之间，在新生儿期需要区别自身免疫性甲状旁腺功能减退与George综合征区别，后者表现为甲状旁腺先天性缺乏、发生或发育不良，伴有各种程度的胸腺发育不全。73C90%的APS I患者出现慢性甲状旁腺功能减退，过去很多患者死于该病，尸检证明甲状旁腺组织萎缩或找不到。有研究表明33%的散发性成年发病的甲状旁腺功能减退患者血清内存在与甲状旁腺细胞表面结合的抗体，该抗体可抑制底物刺激引起的PTH的分泌 ，提示甲状旁腺自身免疫在散发性甲状旁腺功能减退中起到重要作用，最近通过免疫印迹分析发现，56%获得性甲状旁腺功能减退患者体内存在针对钙敏感受体胞外位点的自身抗体，其中多数抗体阳性患者患有APS I 。

　　3.3自身免疫性爱迪生病 (AAD)

　　常常是APS1的第三种疾病，AAD见于 60C100% 的APS 1患者，6月－41岁之间起病，13岁是发病高峰年龄。尸检提示肾上腺组织萎缩，肾上腺皮质的正常结构完全或严重毁损，剩余皮质细胞少量散布于结缔组织之间，突出特征是明显单核细胞、小淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞浸润，一些病例肾上腺髓质也萎缩。应用间接免疫荧光技术检测 APS1 AAD患者的肾上腺皮质自身抗体（ACA）, 发病初期阳性率可达100%，8年后为78%，此外ACA阳性者类固醇产生细胞自身抗体（StCA） 阳性率为55C100% ， StCA一直与ACA相关，一般认为是高促性腺激素性性腺功能低下的血清学标志。21-OH是APS 2和特发性AAD的主要自身抗原。ACA可以在AAD临床症状出现之前检测到，因此对于念珠菌病和甲状旁腺功能减退患者应该检查ACA，如果阳性，发展成为临床AAD的危险很大，应该仔细随诊。

　　3.4其它自身免疫性内分泌腺病

　　3.4.1  17C50%的APS I患者存在高促性腺激素性性腺功能低下，仅在女性患者发生，可发生于40岁之前（继发性闭经），甚至青春发育期（原发性闭经）。所有受累者都有 StCA阳性，甚至在性腺功能正常APS 1患者体内检测到，因此认为与淋巴细胞性卵巢炎和StCA有关。 

　　3.4.2  APS 1中1.2C12%患者发生1型糖尿病，多数患者存在胰岛细胞抗体(ICA)和/或谷氨酸脱羧酶抗体(GAD-Abs)，由于APS1患者GAD－Ab和ICA阳性率很高，但是糖尿病的发生率并不高，推测患者体内存在抗体为针对GAD65的不同抗原决定簇，说明这些抗体是胰腺自身免疫过程的标志，但不一定必然发展成为临床糖尿病。 

　　3.4.3  2C13%患者存在自身免疫性甲状腺毁损性疾病，表现为原发性甲减或桥本甲状腺炎，发病年龄一般在5-20岁，无性别差异。自身免疫性垂体病称为淋巴细胞性垂体炎，能够引起一种或多种激素缺乏，但是垂体性自身抗体罕见，淋巴细胞性垂体炎可合并其它自身免疫性疾病，主要是甲状腺炎。

　　3.5自身免疫和免疫介导的胃肠道疾病

　　3.5.1  APS I患者存在恶性贫血占11C13% ，多数壁细胞抗体(PCA) 和内因子抗体 (IFA)阳性，对于IFA阳性而无恶性贫血的1型糖尿病患者，维生素B12吸收试验提示38C66%存在潜在性恶性贫血。慢性萎缩性胃炎见于13C15%患者，多数PCA阳性，且PCA可见于临床症状出现之前，此时胃镜多提示有慢性萎缩性胃炎A型伴或不伴小细胞性贫血。

　　3.5.2  吸收障碍和/或脂肪泻见于18C22%的APS I患者，原因包括乳糜泻、囊性纤维化、胰腺功能不全、肠道感染（寄生虫或念珠菌）、肠道淋巴管水肿，一些乳糜泻患者网硬蛋白自身抗体阳性。 

　　3.5.3  慢性活动性肝炎见于8C26%的APS1患者，临床症状出现于5-21岁，临床表现从无症状到暴发性肝病，如不早期处理可致命，许多患者存在自身免疫性肝病的血清学标志，如肝肾微粒体抗体(LKM-Abs)或平滑肌或线粒体自身抗体，但是无病毒性肝炎的血清学标志 ，有报道患者血清识别肝细胞色素P450IA2 。组织学改变与严重慢性活动性肝炎一致 ，这种自身免疫性肝炎应用糖皮质激素的免疫抑制治疗有效。 

　　3.6皮肤自身免疫疾病

　　3.6.1  白癜风在一般人群中患病率约为1％，APS 1患者出现白癜风占8C13%，可出现于出生后1月到15岁，APS 1时白癜风与补体固定的黑素细胞自身抗体有关，但该抗体在特发性白癜风和其它自身免疫性内分泌病却未能检测到。Hedstrand等应用APS I患者血清进行人头皮cDNA文库免疫筛查，发现转录因子SOX9和 SOX10为APS I的自身抗原，在91例APS 1血清中SOX9反应阳性14例(15%)， SOX10阳性反应20 (22%)例，在19例存在白癜风的APS I患者中有12 (63%)例SOX10阳性，提示SOX10作为自身抗原在白癜风的发病中起到重要作用。

　　3.6.2  脱发见于29C32%的APS1患者，发病年龄在3C30岁之间，包括头皮、睫毛、眉毛、腋毛和阴毛。外胚层营养障碍包括指甲和牙釉质，其中的牙釉质形成缺陷，过去认为是低血钙所致，目前认为可能为独立的自身免疫性损伤，因纠正低钙血症后仍然出现，且在手术导致的甲状旁腺功能减退无此表现。牙釉质营养障碍见于77C82% 的APS I患者，但无有出牙延迟、吸收或牙根发育不全。

　　3.7免疫缺陷 

　　还可出现选择性IgA缺乏伴有丙球蛋白升高、全身性皮肤无变应性，提示存在细胞和体液免疫缺陷。还可出现脾缺如，可为先天性(Ivemark‘s综合征)或后天性，获得性脾缺如可能由于进展性自身免疫介导的损害或血管侵袭，当外周血涂片提示Howell-Jolly小体、血小板增多症 、异形红细胞、靶细胞和棘红细胞时提示该病。 

　　3.8其它表现

　　角膜结膜炎出现于8C41%的APS I患者，胆石病的发病年龄较普通人群早，推测可能继发于吸收障碍，从而引起胆汁酸循环障碍，导致胆囊内胆汁酸浓度下降，引起胆固醇性结石沉积。 此外，还有基底节钙化、鼓膜钙化、皮肤血管炎、口腔鳞状细胞癌、类风湿性关节炎、硬脑膜钙化、干燥综合征、溶血性贫血、胃窦部肾上腺瘤、皮肤血管炎伴有微量冷球蛋白血症表现的个例报道。

　　4.预后

　　早期报道的APS I型预后差，多数死于30岁之前，以后存活率增加，芬兰的68例研究中，9例已经死亡：死于肾上腺危象、糖尿病酮症酸中毒、口腔粘膜癌、甲状旁腺功能减退相关猝死、败血症、交通事故各一例，2例暴发肝衰竭，还有1例原因不明。Betterle的报道中有4例已经死亡，分别死于暴发性肝衰竭（11岁）、溶血性贫血应用免疫抑制剂后全身性念珠菌感染（11岁）、肾功能衰竭（16岁）、口腔粘膜癌（36岁）。  

　　5.参考文献：

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