尿崩症概述

尿崩症(diabetes insipindus)是指血管加压素(vasopressin,VP)(又称抗利尿激素)(antidiuretic hormone,ADH)分泌不足(又称中枢性或垂体性尿崩症)，或肾脏对血管加压素反应缺陷(又称肾性尿崩症)而引起的一组症群，其特点是多尿，烦渴、低比重尿和低渗尿。尿崩症常见于青壮年，男女之比为2：1，遗传性NDI多见于儿童。
尿崩症病因

原发性尿崩症（30%）：
约占1/3～1/2不等。通常在儿童起病，很少(<20%)伴有垂体前叶功能减退。这一诊断只有经过仔细寻找继发原因不存在时才能确定。当存在垂体前叶功能减退或高泌乳素血症或经放射学检查具有蝶鞍内或蝶鞍上病变证据时，应尽可能地寻找原因，密切随访找不到原发因素的时间越长，原发性尿崩症的诊断截止肯定。有报道原发性尿崩症患者视上核、室旁核内神经元减少，且在循环中存在下丘脑神经核团的抗体。
继发性尿崩症（20%）：
发生于下丘脑或垂体新生物或侵入性损害，包括：嫌色细胞瘤、颅咽管瘤、胚胎瘤、松果体瘤、胶质瘤、脑膜瘤、转移瘤、白血病、组织细胞病、类肉瘤、黄色瘤、结节病以及脑部感染性疾病(结核、梅毒、血管病变)等。
遗传性尿崩症（10%）：
遗传性尿崩症十分少见，可以是单一的遗传性缺陷，也可是DIDMOAD综合征的一部分(可表现为尿崩症、糖尿病、视神经萎缩、耳聋，又称作Wolfram综合征)。
物理性损伤（10%）：
常见于脑部尤其是垂体、下丘脑部位的手术、同位素治疗后，严重的脑外伤后。
发病机理
1、血管加压素的生理
(一)AVP的合成与代谢
血管加压素在下视丘视上核，室旁核神经元内合成，其最初产物为前激素原，进入高尔基体内形成激素原，后者被包裹在神经分泌囊泡内，囊泡沿神经垂体束轴突流向神经垂体，在流劝过程中通过酶的作用产生活性九肽，即精氨酸血管加压素(Arginine Vasopressin,AVP)和一种分子量(neurophysin)以及一种39个氨基酸组成的糖肽，这三种产物均释放到外周血中，AVP由下丘脑神经元分泌后，沿丘脑-神经垂体束下行至末梢，储存于神经垂体中，近年来发现AVP纤维也见于正中隆起外侧带，AVP也可分泌到垂体门脉系统，在第三脑室底部及脑干血管运动中枢等处。
AVP与位于肾脏远曲小管，集合管内皮细胞结合，促进水从管腔向间质流的，帮助维持渗透压和体液容量的恒定，AVP在血浆中浓度很低，并无血管活性作用，但高浓度的AVP作用于V1受体可以引起血管收缩，存在于大脑轴突的AVP的可能参与学习和记忆过程，正中隆起的AVP纤维可能与促进ACTH释放有关。
血浆和尿液中的AVP浓度可用免疫法测定，在随意摄入液体的情况下，神经垂体含近6单位或18mmol(20μg)的AVP，外周血AVP浓度在2.3～7.4pmol/L(2.5～8ng/L)，血中AVP浓度随昼夜变化，深夜及清晨最高，午后最低，在正常给水时，健康人24小时从脑垂体释放AVP23～1400pmol(400～1500ng)，从尿中排出AVP23～80pmol(25～90ng)，禁水24～48小时后，AVP的释放增加3～5倍，血及尿中水平持续增加，AVP主要在肝脏和肾脏灭活，近7%～10%的AVP以活性形式从尿中排出。
(二)AVP释放的调节
1.渗透压感受器：AVP的释放受多种刺激的影响，正常情况下AVP的释放主要由于下视丘的渗透压感受器调节，渗透压的变化刺激AVP的产生与释放，血浆渗透压变化与AVP释放的反馈调节机制使血浆渗透压维持在狭小的范围，给于正常人20ml/kg水负荷后，平均血浆渗透压为281.7mOsm/kg・H2O在给于水负荷的人注射高渗盐水后血浆渗透压为287.3/kg・H2O。
2.容量调节：血容量下降刺激左心房和肺静脉的张力感受器，通过减少来自压力感受器对下视丘的张力抑制性冲动而刺激AVP释放，除此之外，正在呼喊，直立，温热环境所致的血管舒张均可激发这一机制恢复血容量，容量减少可使循环AVP浓度达到高渗透压所致的AVP浓度的10倍。
3.压力感受器：低血压刺激颈动脉和主动脉压力感受器，刺激AVP释放，失血所致的低血压是最有效的刺激，此时血浆AVP浓度明显增加，同时可导致血管收缩，直到恢复血容量维持血压的作用。
4.神经调节：下视丘许多神经递质和神经多肽具有调节AVP释放的功能，如乙酰胆碱，血管紧张素Ⅱ，组织胺，缓激肽，γ-神经肽等均可刺激AVP的释放，随着年龄增大，AVP时血浆渗透压增高的反应性增强，血浆AVP浓度进行性升高，，这些生理变化可能便老年人易患水贮留和低钠血症的危险性增高。
5.药物影响：能刺激AVP释放的药物包括烟碱，吗啡，长春新碱，环磷酰胺，氯贝丁酯，氯磺丙脲及某些三环类抗忧郁药，乙醇可通过抑制神经垂体功能产生利尿作用，苯妥英钠，氯丙嗪可抑制AVP的释放而产生利尿作用。
(三)AVP对禁水和水负荷的反应：禁水可以增加渗透压刺激抗利尿激素释放，禁水后最大尿渗透压随着肾髓质渗透压和其他肾内因素而改变，正常人禁水18～24小时后，血浆渗透压很少超过292mOsm/kg・H2O，血浆AVP浓度增加到14～23pmol/L(15～25ng/L)，进水后可抑制AVP释放，正常人饮入20ml/kg的水负荷后，血浆渗透压下降至平均281.7mOsm/kg・H2O。
(四)AVP释放和渴觉的关系：正常情况下，AVP的释放和口渴的感觉协调一致，两者均由浆渗透压轻度增高所引起，当血浆渗透压升至292mOsm/kg・H2O以上时，口渴感逐渐明显，直到尿浓缩达最在限度时才刺激饮水，因此，在正常情况下，失水引起的轻度高奂钠可增强渴觉，增加液体摄入，以恢复和维持正常血浆渗透压，相反，当渴觉丧失时，体液丧失不能通过饮水及时纠正，尽管此时AVP释放能够最大限度地浓缩尿液，仍会发生高钠血症。
(五)糖皮质激素的作用：肾上腺皮质激素和AVP在水的排泄方面有吉抗作用，考的松可提高正常入输注高渗盐水引起AVP释放的渗透压阈值，糖皮质激素可以防止水中毒，并可对肾上腺皮质功能减退时机体对水负荷反应异常，肾上腺功能减退时，尿液释放能力下降可能部分是由于循环中AVP过多所致，但糖皮质激素在AVP缺乏时可以直接作用于肾小管，减低水的通透性，在AVP缺乏的情况下增加自由水的排泄。
(六)AVP作用的细胞学机制 AVP作用小肾小管的机制：
①AVP与管腔对面肾小管细胞膜上的V2受体结合。
②激素-受体复合物通过鸟苷酸结合刺激蛋白激活腺苷酸环化酶。
③环磷酸腺苷(cAMP)的生成增加。
④c-AMP转移到腔面细胞膜上，激活膜上的蛋白激酶。
⑤蛋白激酶导致膜蛋白磷酸化。
⑥腔面膜对水的通透性增加，使水的重吸收增加，很多离子和药物能影响AVP的作用，钙和锂抑制腺苷酸环化酶对AVP的反应，也抑制依赖cAMP的蛋白激酶，相反，氯磺丙脲增强AVP诱导的腺苷酸环化酶激活作用。
2、在AVP生成和释放的任何一个环节发生功能障碍均导致发病
通过比较正常饮水，水负荷，禁水情况下血浆和尿液渗透压的变化，可以将中枢性尿崩症归纳为四型：
①型：禁水时血渗透压明显升高时，而尿渗透压很少升高，注射高渗盐水时没有AVP的释放，这种类型确实存在AVP缺乏。
②型：禁水时尿渗透压突然升高，但在注射盐水时，没有渗透压阈值，这些病人缺乏渗透压感觉机制，仅在严重脱水导致低学容量时才能够刺激AVP释放。
③型：随着血浆渗透压升高，尿渗透压略有升高，AVP释放阈值升高，这些病人具有缓慢AVP释放机制，或者说渗透压感受器敏感性减低。
④型：血和尿渗透压曲线均移向正常的右侧，这种患者在于血浆渗透压正常时即开始释放AVP，但释放量低于正常，②～④型患者对恶心，烟碱，乙酰胆碱，氯磺丙脲，安妥明有很好的抗利尿作用，提示AVP的合成和贮存是存在的，在适当的刺激下才释放，在极少情况下，②～④型患者可为无症状的高钠血症而尿崩症很轻微，甚至缺乏尿崩症的依据。
尿崩症症状

1、低渗性多尿
多尿为DI患者最显著的症状，CDI患者一般起较急，日期明确。尿量超过2500ml/d或50ml/(kg.d)]，并伴有烦渴和多饮。夜尿显著增多，尿量一般在4L/d以上，极少数可超过10L/d，但也有报道可达40L/d。尿比重为1.0001～1.0005，尿渗透压为50～200mOsm/L，明显低于血浆渗透压。长期多尿可导致膀胱容量增大，因此排尿次数有所减少。部分性尿崩症患者症状较轻，尿量为2.4～5L/d，如限制水分摄入导致严重脱水时，尿比重可达1.010～1.016，尿渗透压可超过血浆渗透压达290～600mOsm/L。如果患者渴觉中枢未受累，饮水未受限制，则一般仅影响睡眠，体力软弱，不易危及生命。如果患者渴觉减退或消失，未能及时补充水分，可引起严重失水、血浆渗透压和血清钠水平明显升高，出现极度软弱、发热、精神症状，甚至死亡。一旦尿崩症合并腺垂体功能减退症时，尿崩症可减轻，糖皮质激素替代治疗后症状可再现或加重。
遗传性NDI常于婴幼儿期起病，多数有家族史。多以女性传递，男性发病。出生后既有多尿、多饮，如未及时发现，多因严重缺水、高钠血症和高渗透性昏迷而夭折。如能幸存，可有生长缓慢，成年后症状减轻或消失。因患者在婴儿期反复出现失水和高渗状态，可导致智力迟缓和血管内皮受损，颅内和血管可有弥漫性钙化。
2、原发病的临床表现
继发性尿崩症的患者还有原发病的症状和体征。外伤性CDI的患者可表现为暂时性尿崩症和三相性尿崩症。三相性尿崩症可分为急性期、中间期和持续期。急性期表现为多尿，在损伤后发生，一般持续4-5天，主要是因为损伤引起神经元休克，不能释放AVP或释放无生物活性的前体物质。中间期表现为少尿和尿渗透压增高，由AVP从变性神经元中溢出，使循环中AVP突然增多所致。持续期表现为持续性多尿，出现时间不定，道标视上核和室旁核内大细胞神经元消失>90%或垂体柄不可逆损伤>85%。
妊娠期尿崩症(GDI)：是指在妊娠晚期出现，以多尿、低比重尿、烦渴、多饮、电解质紊乱为主要表现的一组症候群，多为一过性。在各种引起GDI的因素中，由胎盘分泌的血管加压素酶的作用最为重要，它使AVP的降解增加，当人体内AVP降解与脑垂体代偿性AVP分泌增加之间的平衡被打乱，剩余的AVP水平不能维持足够的抗利尿活性，从而引起尿崩症。分娩后此酶水平迅速下降，4周后血浆中已经检测不到其活性。
尿崩症治疗

尿崩症西医治疗　
(一)水剂加压素
尿崩症可用激素替代治疗。血管加压素口服无效。水剂血管加压素5～10U皮下注射，作用可持续3～6小时。这种制剂常用于神智不清的继发于脑外伤，或神经外科术后起病的尿崩症患者的最初治疗。因其药效短，可识别神经垂体功能的恢复，防止接近静脉输液的病人发生水中毒。　　
(二)粉剂尿崩症
赖氨酸加压素是一种鼻腔喷雾剂，使用一次可产生4～6小时抗利尿作用。在呼吸道感染或过敏性鼻炎时，鼻腔粘膜水肿，对此类药物吸收减少。在这种情况下和意识丧失的尿崩症病人，应皮下注射脱氨加压素。
(三)人工合成DDAVP(1-脱氨-8-右旋-精氨酸血管加压素desmopresssin)， DDAVP增加了抗利尿作用而缩血管作用只有AVP的1/400，抗利尿与升压作用之比为4000：1，作用时间达12～24小时，是目前最理想的抗利尿 剂。1～4μ皮下注射或鼻内给药10～20μg，大多数病人具有12～24小时的抗利尿作用。　　
(四)其他口服药物
具有残存AVP释放功能的尿崩症病人，可能对某些口服的非激素制剂有反应。氯磺丙脲可刺激垂体释放AVP，并加强AVP对肾小管的作用，可能增加小管 cAMP的形成，但对肾性尿崩症无效。200～500mg，每日一次，可起到抗利尿作用。吸收后数小时开始起作用，可持续24小时。氯磺丙脲可以恢复渴觉，对渴觉缺乏的病人有一定作用。此药有一定的降糖作用，但按时进餐可必免发生低血糖。其他副作用还有可引起肝细胞损害、白细胞减少。双氢克尿塞的抗利尿作用机理不明。起初作用为盐利尿，造成轻度失盐，细胞外液减少，增加近曲小管对水份的再吸收，使进入远曲小管的初尿量减少，增加近曲小管对水份的再吸收， 使进入远曲小管的初尿量减少，确切机理不详。对肾性尿崩症也有效，可使尿量减少50%左右。与氯磺丙尿和用有协同作用。剂量50～100mg/d，分次 服。服药时宜低盐饮食，忌喝咖啡、可可类饲料。安妥明能刺激AVP的释放，也可用于治疗尿崩症。100～500mg，每日3～4次。副作用有肝损害、肌炎 及胃肠道反应。酰氨脒嗪也可通过刺激AVP的释放产生抗利尿作用，每日400～600mg有效。但此要有其他毒副作用而未广泛使用。　　
继发性尿崩症应首先考虑病因治疗，如不能根治者也可按上述药物治疗。　　
1、中枢性尿崩症　　
(1)病因治疗：针对各种不同的病因积极治疗有关疾病，以改善继发于此类疾病的尿崩症病情。　　
(2)药物治疗：轻度尿崩症患者仅需多饮水，如长期多尿，每天尿量大于4000ml时因可能造成肾脏损害而致肾性尿崩症而需要药物治疗。　　
①抗利尿激素制剂：
A.1-脱氨-8-右旋精氨酸血管加压素(DDAVP)：此药为一种人工合成的精氨酸加压素的类似物，近年已广泛用于治疗尿崩症，由于其结构中氨基 端半胱氨酸脱去了氨基，因而能抗拒氨基肽酶的分解作用，使其半衰期延长为加压素的3倍以上;另外在第8位上以右旋精氨酸替代精氨酸，则降低了加压活性，其 利尿活性与血管加压作用由天然抗利尿激素的450和450分别变为1200和0.5，抗利尿作用加强，而无加压作用，副作用减少。1-脱氨-8-右旋精氨 酸血管加压素(DDAVP)为目前治疗尿崩症的首选药物，可由鼻黏膜吸入，2次/d，每次10～20?g (儿童患者为每天2次，每次5U或1次/d，每次10～15?g)，肌内注射制剂每毫升含4U，1～2次/d，每次1～4?g (儿童患者每次0.2～1?g)。90年代开发出DDAVP的口服剂型，去氨加压素(商品名为弥凝)，为第1个肽类激素口服剂型，剂量为每8小时1次，每 次0.1～0.4mg。由于其价格昂贵，部分患者也可睡前服用1次，以控制夜间排尿和饮水次数，得到足够的睡眠和休息。去氨加压素(弥凝)安全性较好，有 人报道尿崩症孕妇服用去氨加压素(弥凝)仍是安全的，并不构成对婴儿的威胁。
1-脱氨-8-右旋精氨酸血管加压素(DDAVP)，从鼻喷雾制剂转换为口服制剂(即弥凝)的剂量比例约为20倍。由于个人对1-脱氨-8-右旋精氨酸血管加压素(DDAVP)反应性不一样，剂量应个体化，部分病例应用1-脱氨-8-右旋精氨酸血管加压素(DDAVP) 后因过分的水负荷，可在完全无症状的情况下表现有血渗透压下降，过剩的水排除延迟，严重者致水中毒，故建议每天剂量应分2～3次给予，切忌每天给1次大剂 量。对于婴儿和幼童或有中枢神经损害的病人在用药期间，需每天计算液体出入量，以保持适当的出入平衡，或调整1-脱氨-8-右旋精氨酸血管加压素 (DDAVP)的用量，保持每天有约2h的稀释尿。
B.长效尿崩停(鞣酸加压素油剂)：每毫升油剂注射液含5U，从0.1 ml开始肌注，必要时可加至0.2～0.5ml 疗效持续5～7天，长期应用2年左右可因产生抗体而减效，过量则可引起水分潴留，导致水中毒。故因视病情从小剂量开始，逐渐调整用药剂量与间隔时间。
C.垂体后叶粉鼻吸入剂(尿崩停)：每次吸入20～50mg，每4～6小时1次，长期应用可致萎缩性鼻炎，影响吸收或过敏而引起支气管痉挛，疗效亦减弱。
D.尿崩灵(赖氨酸血管加压素粉剂)：为人工合成粉剂，由鼻黏膜吸入，疗效持续3～5h，每天吸入2～3次，长期应用亦可发生萎缩性鼻炎。
E.神经垂体素水剂：皮下注射，每次5～10?g，2～3次/d，作用时间短，适用于一般尿崩症，注射后有头疼、恶心、呕吐及腹疼不适等症状，故多数患者不能坚持用药。
F.抗利尿素纸片：每片含AVP 10?g，可于白天或睡前舌下含化，使用方便，有一定的疗效。
G.神经垂体素喷雾剂：赖氨酸血管加压素与精氨酸血管加压素均有此制剂，疗效与粉剂相当，久用亦可致萎缩性鼻炎。
②口服治疗尿崩症药物：
A.氢氯噻嗪(双氢克尿噻)：小儿每天2mg/kg，成人每次25～50mg，3次/d，服药过程中应限制钠盐摄入，同时应补充钾(每天60mg氯化钾)。其作用机制可能系利钠大于利水，血容量减少而刺激AVP分泌与释放，肾小球滤过率减少，适用于轻型或部分性尿崩症及肾性尿崩症，长期服用可能会损害肾小管浓缩功能，需长期补钾，易引起胃肠道副反应、血糖、血尿酸水平升高。
B.氯磺丙脲：每次0.125～0.25g，1～2次/d。服药24h后开始起作用，4天后出现最大作用，单次服药72h后恢复疗前情况。其作用机制可能是增加远曲小管cAMP 的形成，刺激下丘脑视上核或神经垂体促进 AVP 的合成与释放。也有人认为该药可加强AVP作用于远曲小管上皮细胞受体，从而增加AVP的周围作用，其副作用为低血糖、白细胞减少、肝功能损害、低血钠或水中毒。与氢氯噻嗪(双氢克尿噻)合用可减少低血糖反应。
C.氯贝丁酯(安妥明)(atromid-s，或 clofibrate)：用量为每次0.5～0.75g，3次/d，24～48h迅速起效，可使尿量下降，尿渗透压上升。本为降血脂药物，其抗尿崩作用可能是兴奋下丘脑分泌释放AVP或可能延缓AVP 降解。与DDAVP合用，可对抗耐药，长期应用有时可致肝损害、肌炎及胃肠道反应。
D.卡马西平(酰胺咪嗪，carbamazepine，tegretol)：本为抗癫痫药物，其抗尿崩作用机制大致同氯磺丙脲，用量每次0.1g，3次/d，作用迅速，尿量可减至2000～3000ml，副作用为头痛、恶心、疲乏、眩晕、肝损害与白细胞减低等。
E.吲哒帕胺(寿比山)：本为利尿、降压药物，其抗尿崩作用机制可能类似于氢氯噻嗪(双氢克尿噻)，用量为每次2.5～5mg，1～2次/d。用药期间应监测血钾变化。
2、肾性尿崩症
由药物引起的或代谢紊乱所致的。肾性尿崩症，只要停用药物，纠正代谢紊乱，就可以恢复正常。如果为家族性的，治疗相对困难，可限制钠盐摄入，应用噻嗪类利尿剂，前列腺素合成酶抑制剂，如吲哚美辛(消炎痛)，上述治疗可将尿量减少80%。　　
3、其他治疗　　
(1)中医中药治疗：以补肾、滋阴、生津益气为主，佐以固肾，可用生脉散、知柏地黄丸或汤剂、缩泉丸(散)、桑螵蛸、熟地、黄芪、菟丝子、龙骨、牡蛎、萸肉、山药、杞子和甘草等。　　
(2)病因治疗：如手术切除脑瘤，治疗全身性疾病等。　　
(3)饮食方面应限制钠盐、咖啡、茶类，并适当补充糖、蛋白质与多种维生素等。　　
尿崩症中医治疗
中医认为本病属消渴中的上消和下消，以肺胃两脏虚证为主，总的治疗原则是滋肾养阴，益气生津，可选用知柏地黄丸，生脉饮、缩泉丸等中成药配合西药应用，也可根据辨证分型选方用药。　
一、辨证论治：
1、津液亏虚证：益气生津。生脉散加生地、葛根、乌梅等。
2、肾阴虚证：滋补肾阴、固脬止尿。左归饮加芡实、龙骨、牡蛎。
3、肾阳虚证：温补肾阳、固脬止尿。菟丝子丸加减。
4、肾气不固证：补肾固涩。桑螵蛸散加减。
5、气阴两虚型：治宜益气养阴，清热生津，从生脉散、竹叶石膏汤化裁，酌加固摄肾气之品：党参、麦冬、五味子、竹叶、生石膏、黄杞、山药、益智仁、肉苁蓉、白芍、生地、知母、萸肉等。
6、肺胃阴虚型：治宜清肺养胃，止渴生津，用白虎加人参汤加味：生石膏、知母、甘草、党参、天花粉、生地、藕汁、鲜石斛、乌梅、黄连、天冬、麦冬等。
7、阴阳俱虚型：对偏肾阴虚者用六味地黄汤加减：生地、山药、山萸肉、丹皮、茯苓、麦冬、五味子、玄参、花粉、桑螵蛸、甘草。对偏肾阳虚者用金匮肾气丸加减：熟地、山药、山萸肉、茯苓、肉苁蓉、肉桂、附子、枸杞子、黄杞、五味子、人参、甘草。
二、验方：
1、加味龙骨牡蛎汤：生龙牡、枸杞子、黄柏、北沙参、菟丝子、砂仁、炒杜仲、甘草。
2、甘草粉3g/次，早晚各服1次。
3、鲜石觥20g，鲜芦根150g，煎水代茶。
4、制首乌120g，淮山药60g，黑芝麻120g，红枣120g，黑枣60g，黑毛母鸡1只。
先将母鸡除去毛及内脏，和诸药，用小火炖8～12小时，分2～3天服完，1剂/周，小儿酌减。
预后　
由轻度损伤及感染引起的尿崩症可完全恢复。肿瘤等病因引起者较不易完全治愈。原发性尿崩症一般属永久性，须坚持服药治疗。对于继发性尿崩症，则应在处理原发病变时，如肿瘤、手术等，预见到发生尿崩症的可能性，并尽量避免之。
近来有报道认为中枢性尿崩症可导致骨量减少甚至骨质疏松,用二磷酸盐治疗可改善这一情况。尿崩症可能继发于其他严重疾病，对尿崩症病人应积极寻找病因，CT及磁共振检查在病因诊断上极有价值，对于可能引起尿崩症的药物及电解质紊乱应加以重视，对可能患遗传性尿崩症的病人应积极采用分子生物学的手段尽早明确诊断，及时采取治疗手段，放射治疗是治疗鞍区生殖细胞瘤最有效的方法，CDI患者采用精氨酸加压素(AVP)以及相应的腺垂体激素替代治疗预后良好。