FL的发病机制

　　染色体易位t(14;18)(q32;q21)的存在是滤泡性淋巴瘤典型细胞遗传学异常，也其发病的主要机制和始动因素，但同时伴有其他的异常才可导致肿瘤的发生。另外对正常B细胞生存发育发挥重要作用的B细胞抗原受体（BCR）在FL的发生中也可能发挥重要作用。近年的研究还提示，肿瘤细胞浸润的免疫细胞及产生的免疫反应类型对于FL的发生和预后也有作用，提示机体免疫系统参与FL的发生机制。中国医学科学院血液学研究所血液病医院淋巴瘤诊疗中心李增军

　　1. 染色体异常

　　(1). bcl-2高表达与特征性染色体易位

　　t(14;18)(q32;q21)是FL较特异的染色体异常，见于约85％的1级和2级FL。该易位将18号染色体的凋亡抑制基因BCL-2基因易位到14号染色体IgH基因

　　Eμ启动子下，最终导致bcl-2蛋白组成性高表达，细胞凋亡障碍，是FL发病的始动机制和早期事件。但单纯该易位并不能使淋巴细胞发生恶性转化，研究表明该易位可在正常人中存在，在美国甚至有人发现t(14;18)易位可在高达50％的正常人中检测到，但是FL的年发生率只有十万分之四左右，可见该易位发展为FL的几率非常低。转基因动物实验也表明单纯的bcl-2高表达并不能使小鼠立即发生淋巴瘤，其间可能需要新的遗传学事件发生或存在机体的免疫系统的干预。

　　研究表明，t(14;18)易位发生在免疫球蛋白VDJ基因重排过程（即发生于骨髓前体B细胞阶段）而不是生发中心（germinal center，GC）阶段。t(14;18)的断裂点包括Bcl-2基因3’端非翻译区的主要断裂点(major breakpoint region，MBR)、位于MBR下游20～30Kb的次要丛集区(minor cluster region，MCR)以及新近发现的位于MBR 和MCR之间的中间丛集区(intermediate cluster region，ICR)

　　t(14;18)并非FL所特有，大约15％～20％的DLBCL和MALT也可以存在该易位。在MALT中，该易位累及的基因并非bcl-2 ，而是bcl-2着丝粒侧5MB的MALT1基因。

　　除了t(14;18)导致bcl-2高表达外，轻链基因与bcl-2易位形成的细胞遗传学异常t（2;18）或t（18; 22）也可导致bcl-2高表达并可见于FL。另外无易位而bcl-2基因的扩增也见于部分FL患者。

　　(2). bcl-6与FL的发病

　　在FL中也有一小部分（5％）患者不存在典型的t(14;18)和bcl-2的高表达，而是位于3q27的bcl-6的异常激活表达，包括t(3;14)(q27;q32)易位、基因重排等机制。Bcl-6在生发中心的B细胞发育中发挥重要调节作用，可抑制下游多种靶基因的表达，这些靶基因与B细胞分化（blimp-1）、B细胞活化（CD69, CD44, EBI2, Id2, STAT1)、炎症（MIP-1a, IP-10）、细胞周期（p27kip1, cyclinD2）等相关，因此bcl-6高表达可抑制淋巴细胞向浆细胞分化、抑制细胞周期。与BCL-2易位不同，BCL-6的易位发生在生发中心体细胞高频突变（somatic hypermutation，SHM）过程中。 BCL-6的易位在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中较常见，BCL-6异常而BCL-2正常的FL也往往表现为中心母细胞为主，按照WHO病理分级多为3b级，治疗原则与DLBCL相同。但有意思的是，在FL中t(3;14)易位IgH的断裂易位点在Sγ区，而DLBCL的易位IgH的断裂易位点在Sμ区，前者需要CD40和细胞因子信号才能启动表达，而后者则是在组成性活化的内源性IgH启动子下。

　　(3).多种染色体的异常

　　t(14;18) 导致bcl-2高表达是FL发病的重要机制，但单纯该异常并不足以导致FL的发生。在诊断时除了上述异常外，FL多伴有多种细胞遗传学的异常，有研究表明在1级、2级和3级FL中细胞遗传学改变的数量分别达4.8、6.5 和19种，常见的细胞遗传学异常有－1p32-36，－6q11C27，+X，+7，+12或＋12q13-14，及+18，－13q，－17p13，－10q22-24等。可见FL是多种因素作用的结果，且随着疾病发展而更加趋于复杂。

　　2. B细胞受体（BCR）与生发中心在FL发生发展中的作用：

　　在没有抗原刺激的情况下，BCR对正常B细胞生存也是不可或缺的。对于成熟B细胞起源的滤泡性淋巴瘤，情况也是如此。在骨髓发生t(14;18)易位的前体B细胞经发育成为成熟的初始B细胞，该B细胞克隆仍然具有有功能的BCR，当其在外周受到相应的抗原刺激后也可进入生发中心，发生克隆扩增并进一步发生体细胞高频突变和类别转换重组（class switch recombination，CSR)，由于bcl-2高表达使扩增的细胞凋亡障碍而不断累积。同时在SHM和CSR过程中由于染色体的断裂重排，很容易发生附加的遗传学事件而使该亚克隆的细胞获得增殖优势，导致肿瘤发生。最近有研究显示正常生发中心中B细胞（此时为中心母细胞和中心细胞）可以在明区和暗区之间穿梭，这种双向运动提示B细胞可以在GC发生多次的高频突变。如果该现象在t(14;18)易位的这种B细胞也可发生，那么反复多次的SHM过程无疑会进一步增加该克隆细胞发生附加遗传学异常的可能。而这种额外的异常可能会赋予细胞增殖优势，促进细胞转化和肿瘤形成。

　　另一方面，即使没有新的遗传学改变，在GC中经过SHM的FL细胞可与抗原(部分可能由FDC递呈)产生高亲和力结合从而刺激该B细胞克隆增殖。当然，发生恶性转化的瘤细胞并非必须依赖抗原的持续存在。对于FL的IgVH基因谱分析发现与正常B细胞没有差别，其IgVH-CDR3区域的氨基酸序列分析也没有发现重复基序，序列长度与正常初始B细胞无异。但有研究发现79%的FL其IgVH突变后产生氨基端可被糖基化的氨基酸基序，这种糖基化的位点可能使FL具有生长优势，有利于FL的发展。

　　发生t(14;18)易位的细胞中有IgD型BCR存在，其来源于未发生易位的染色体产生的免疫球蛋白的类别转换，发生该类别转换、表达IgD的细胞具有生存优势，同时，大部分FL细胞表达sIgM，也可能促进肿瘤转化。

　　在伴t(14;18)易位的HCV感染者中发现，经HCV清除治疗后，t(14;18)易位的细胞克隆也消失，而伴随着HCV的复发，再次出现t(14;18)阳性的B细胞，提示该类B细胞可直接或间接受HCV作用而获得生存优势。

　　3. 肿瘤免疫微环境：FL中肿瘤性B细胞的生长与周围微环境中的T细胞、滤泡树突状细胞（follicular dendritic cells，FDC）、巨噬细胞及基质细胞等关系密切。它们通过黏附分子、细胞表面分子及分泌型的细胞因子等作用于肿瘤性B细胞。研究发现，FL的预后与肿瘤浸润免疫细胞的反应有密切关系。提示肿瘤细胞与其周围环境的相互关系对于肿瘤的发生发展有重要作用，详见预后因素。

　　4. FL的转化：FL发生组织学转化的机制尚不清楚，可能在疾病进展中某些细胞获得了新的遗传学改变如p53，p16的丢失，c-myc的激活等，使得该亚克隆的细胞具有生长优势而发生转变。也可能这些亚克隆细胞在诊断时也已存在，随时间推移显示其增殖优势并进展为侵袭性淋巴瘤。