黄仲夏首都医科大学附属北京朝阳医院西院血液与肿瘤科黄仲夏

　　 多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性浆细胞病，常见并发症为贫血、感染、肾功能不全和骨病等。MM病人的支持治疗可降低肿瘤负荷、控制疾病并发症和改善MM的预后，有重要意义。

　　一、出血和血栓：

　　凝血/血栓：建议以沙利度胺或雷利度胺为基础的方案进行预防性抗凝治疗。

　　高粘滞血症：血浆置换可作为症状性高粘滞血症患者的辅助治疗。

　　沙利度胺或雷利度胺治疗MM患者预防静脉血栓栓塞的风险评估模型[3]

　　个人/骨髓瘤的危险因素

　　新诊断的多发性骨髓瘤
高粘血症
VTE的个人或家庭的历史，                                                                                 
肥胖（身体质量指数≥30）

　　合并症：心脏病，糖尿病，肾功能受损，

　　慢性炎症性疾病

　　自身免疫性疾病（急性或慢性）

　　骨髓增值性疾病

　　近期手术（6个星期内）：神经创伤、

　　骨科手术等

　　药物：红细胞生成刺激剂、激素替代疗法

　　如果没有或只有1个危险因素考虑：

　　阿司匹林                                                     

　　如果2个或更多的危险因素目前考虑：

　　低分子量肝素（高风险的预防剂量，例如                                                     依诺肝素40毫克QD）

　　或华法林（目标INR2.5）

　　多发性骨髓瘤治疗

　　阿霉素                                               高剂量的类固醇（≥480毫克/每月）                   
联合化疗

　　低分子量肝素（高风险的预防性剂量，例如
依诺肝素40毫克QD）或华法林（目标INR2.5）

　　出血的危险因素：出血的危险因素存在，应提示临床医生考虑出血的危险性是否足以排除药理血栓

　　活动性出血
血友病或其他出血性疾病
血小板计数<100×109 / L
近1月急性脑卒中（出血性或缺血性）
血压：收缩压>200mmHg或舒张压>120mmHg
严重的肝脏疾病（异常PT或称为静脉曲张）
严重肾脏疾病（肌酐清除率<30ml/分钟）
正接受或经历出血危险性高的过程。

　　需注意以下问题：

　　1．癌症、癌症疗法、感染、以前的静脉血栓栓塞症、行动不便、肥胖、截瘫、脱水、肾功能衰竭，都是公认的静脉血栓栓塞的危险因素，特别是住院的患者。

　　2. 所有的患者在开始含有沙利度胺或雷利度的治疗前，均应应进行静脉血栓栓塞风险评估，得到适当的抗凝治疗。。
3. 在患者接受沙利度胺或雷利度胺时，阿司匹林（75 - 325毫克），可视为低危患者（即无危险因素，或只有一个多发性骨髓瘤/个体的危险因素存在的话）VTE的预防，除非有禁忌。

　　4.患者接受沙利度胺或雷利度胺联合/蒽环类/高剂量的类固醇化疗，或两个或两个以上的多发性骨髓瘤/个体的风险因素，应提供预防性的低分子量肝素（高风险的预防剂量）或剂量调整治疗华法林，除非有禁忌。

　　5.低剂量的华法林的作用血栓期限仍不清楚，没有固定，但如活动性疾病的危险因素（如为第4-6个月的治疗，直到疾病控制取得）和升级或终止，除非有正在进行的显著危险因素

　　6.已证实的静脉血栓栓塞的治疗应遵循当前指南，使用调整剂量的华法林或低分子肝素，并进行适当的监测。

　　二、带状孢疹的预防：

　　接受硼替佐米（Velcade）或万珂治疗的患者，NCCN指南建议给予抗病毒预防治疗。

　　三、外周神经病变（PN）的预防：

　　多发性骨髓瘤发生周围神经病变的其病理上最严重的患者表现为脱髓鞘改变，故一旦发生，短时间内不易恢复。

　　对PN的处理应注意以下方面：

　　1.  万珂治疗的患者多在第3-4疗程出现麻木、疼痛等外周神经病变表现，可以将万珂由静脉注射改为皮下注射，或改为每周一次的周方案：

　　2.  早期应用维生素B12等营养神经的药物。

　　四、    贫血的治疗：

　　贫血严重时，推荐使用促红细胞生成素(EPO)纠正贫血。但同时需要注意其血栓等副作用。

　　因此，虽然NCCN指南对肿瘤合并贫血的治疗持谨慎态度，但英国骨髓瘤支持治疗指南还是对EPO治疗骨髓瘤合并贫血进行了推荐。

　　五．感染

　　1.MM患者合并感染时，IL-1、IL-6、TNFα等产生增多，这些细胞因子与MM进展或骨病的发生有关，会使MM患者病情加重；

　　2.感染常见部位男性患者主要为肺，女性患者主要为肺和泌尿系统；

　　3．感染可使原有的肾功能不全加重或变为失代偿，会使原定的化疗时间推迟；

　　4.感染是骨髓瘤患者主要的死亡原因之一。

　　因此，要积极抗感染治疗，抗生素宜用青霉素或头孢类对肾脏无损害的抗生素。

　　六．骨髓瘤肾病和肾功能不全：

　　大约50%的MM患者就诊时有肾损害，有不同程度的蛋白尿；30%的MM患者在诊断时已发展为肾功能不全，使患者的生存期明显缩短。

　　MM肾病属于继发性肾病。对于初诊时的多发性骨髓瘤即已合并MM肾病的患者，也不应轻易放弃对原发病的积极治疗，使MM患者及早进入一个良性循环。

　　MM肾病治疗中应注意以下方面：

　　1.水化、碱化、利尿，以避免肾功能不全；减少尿酸形成和促进尿酸排泄。

　　2.肾功能衰竭严重者，应积极透析。

　　3.避免使用非甾体消炎药（NSAIDs）、避免使用静脉造影剂。

　　4. 长期接受双膦酸盐治疗的患者需监控肾功能。

　　5.传统化疗方案中的马法兰、环磷酰胺（CTX）,其水解或代谢产物部分经肾排泄，肾功能受损时应减量或严重肾功能不全如DFR低于30 ml/min则不宜使用。

　　6．硼替佐米在伴有肾功能不全MM患者中的应用

　　硼替佐米（Velcade）经肝脏氧化酶系代谢，不经肾脏代谢，                          用量不受肾功能的影响。能快速逆转或改善初发合并肾功能不全的多发性骨髓瘤患者的肾功能。获得PR 或PR 以上疗效的MM患者的肾功能不全较治疗无效者更容易得到逆转。这种肾脏缓解非常快速，患者大多在2月内出现，有的可脱离血液透析治疗[4]。

　　七．骨病：

　　（一）骨病中CT、MRI 和PET-CT影像学检测的意义：

　　CT检查虽可早于X线发现MM患者的骨质破坏，但由于患者治疗过程中骨质破坏不易愈合，故CT发现的骨骼改变持续存在于病程中。

　　     MRI检查尤其对合并脊柱的骨质破坏的MM患者有帮助，不仅可早期发现骨质破坏，更有利于与脊柱的骨质破坏有关或无关的脊髓受侵犯病变。

　　但MRI对MM患者的骨质破坏疗效的预测也需9-12月，因此，MRI不是理想的骨病疗效监测手段。

　　PET检查可以较MRI早期发现病变，而MRI则延后9-12小时，不利于病情的监测。若干细胞移植后出现持续的FDG-PET阳性，为预后不良因素，可较骨髓和M蛋白提前6月预示复发。

　　CT-PET检查综合了CT和FDG-PET的优点，是一较理想的MM骨质破坏疗效和病情变化监测和预测手段。

　　（二）下颌骨坏死（ONJ）分期及治疗：

　　ONJ的分期及治疗

　　风险期

　　第1期

　　第2期

　　第3期

　　无明显骨质暴露或

　　坏死。

　　骨质暴露或坏死，无症状或感染

　　骨质暴露或坏死，有症状或感染

　　骨质暴露或坏死，有疼痛或感染，并伴病理性骨折、口腔外瘘或下颌骨下缘坏死

　　①无需治疗；

　　②让患者了解ONJ的症状和体征；

　　③告知患ONJ的风险。

　　①光谱口服抗生素；

　　②消毒液漱口；

　　③治疗疼痛；

　　④清除表面坏死组织。

　　同1期治疗

　　①消毒液漱口；

　　②抗生素和疼痛治疗；

　　③清创术或切除术治疗感染或疼痛。

　　（三）骨髓瘤骨病治疗中需要注意的问题：

　　1由于骨髓瘤细胞与破骨细胞的生长有交互支持和促进作用，两者形成了恶性循环生长圈[13]。故治疗骨病应与抗骨髓瘤同时进行。

　　2硼替佐米能通过刺激成骨细胞，骨碱性膦酸酶增加，Wnt通路抑制因子DKK-1表达迅速减低。大样本Ⅲ期VISTA临床试验中，与马法兰和强的松(MP)组相比，MP联合硼替佐米(V)组骨损害进展较慢，对后续双膦酸盐治疗需要较少,出现了具有放射线证据的骨愈合。

　　3关于双膦酸盐相关的下颌骨坏死问题：

　　现行共识是，限制性地静脉注射双膦酸盐月疗1-2年；使用双膦酸盐治疗之前，应对患者进行全面的牙科检查，提前治疗牙科疾患；

　　使用双膦酸盐过程中，应避免创伤性的牙科治疗，如有需要，应停止双膦酸盐。

　　发生下颌骨坏死后，应停止双膦酸盐治疗，如需继续使用，应仔细评估风险和利益。完成预防措施能减低下颌骨坏死的发生，延长随访发现，事实上，约2/3双膦酸盐相关下颌骨坏死患者的粘膜缺损得到了治愈。