再生障碍性贫血（Aplastic Anaemia AA）是一种罕见的疾病，以全血细胞减少和骨髓增生低下为病理特点。AA病因很多，自1955 年Lorenz 和Quaiser在1955年报道（2例）病毒性肝炎患者并发严重再障以来，大多数学者认为肝炎病毒感染是造成再障的重要因素之一。丽水市人民医院血液科刘永华

　　肝炎相关性再生障碍性贫血（Hepatitis Associated Aplastic Anaemia，HAAA）作为一种临床综合征，已经得到广泛认识，其病理过程为肝炎的的疾病过程中继发骨髓衰竭。HAAA被定义为AA的特殊类型，一般伴随血清 ALT水平升高或在ALT升高6个月内出现，其升高水平为至少正常范围的5倍以上。HAAA占肝炎发生率的0.1-0.3%，林果为报道上海地区HAAA在肝炎住院患者中发病率为0.033%。

　　病原学

　　肝炎病毒包括HAV、HBV、HGV可以导致严重的造血功能障碍，微小病毒B19、EB病毒、和HIV病毒、输血传播病毒（Transfusion Transmitted Virus，TTV）或埃可病毒相关性再障已有报道。但是，大多数再生障碍性贫血发病与病毒作用机理仍然不明确。

　　在一项对于213例年龄小于17岁儿童SAA患者（都经历了造血干细胞移植或免疫抑制治疗）的研究中发现， AA病因主要有：原因不明者为80％，肝炎相关为9％，病毒感染后（除外肝炎病毒）占7％，药物和其他毒性物质接触引起占4％。深入研究发现，大多数患者为甲肝、乙肝和丙肝病毒阴性，并且和输血、药物及毒物使用无关。

　　在一项对于AA病因的回顾性研究中， Honkaniemi等报道7名儿童通过骨髓和肝活检诊断严重的肝炎，伴或不伴肝功能衰竭，后来发展为AA，从出现肝脏症状到AA的诊断中位时间为54天。在大多数的病例里面，肝活检发现肝小叶炎症与病毒病原学密切相关。其中有3个在肝炎的发病过程中出现网织红细胞减低，提示慢性肝炎病毒抑制了正常造血。

　　急性乙型肝炎发病过程中出现再障亦偶有报道。此外，HAAA患者乙肝病毒变异可表现为表面抗原阴性。在一些高风险的情况如器官移植，为排除乙肝病毒突变型HAAA，有必要测定HBV－DNA。该研究还表明HAAA患者在应用拉米夫定等药物使病毒复制得到很好控制的情况下，很少出现全血细胞减少，并随着抗淋巴细胞免疫治疗球蛋白（ALG）和环孢素（CsA）等免疫抑制剂的使用后疾病好转。肝炎相关再生障碍性贫血最常见于年轻男性，常表现于肝炎急性发作2－3月后出现严重的全血细胞减少，如果得不到治疗，这种骨髓衰竭可能很快速及严重。

　　在日本的一项研究中，525例后天性AA儿童患者， HAAA患者61例（12％），其中49例为肝炎相关性AA，这些患者中只有个别之前有甲肝、丙肝病毒、EB病毒或巨细胞病毒（CMV）感染史，无乙肝病毒感染情况。余12例HAAA病例没有发现感染肝炎病毒。在这些没有感染病毒性肝炎典型征象的HAAA患者，也不存在肝炎病毒活动期或近期感染甲肝或乙肝病毒的证据，同时也没有检出HCV抗体，聚合酶链反也没找到相关感染依据。                                                      

　　GB病毒C(黄病毒类)、庚型肝炎病毒和TTV 最初被视为非甲、非乙、非丙、非戊型肝炎的致病因子，但这些病毒与HAAAA之间是否有因果关系有待进一步的研究。

　　发病机制

　　引发病毒性肝炎相关性再生障碍性贫血机制很复杂，主要有以下几个方面：

　　1、病毒对造血干/祖细胞的影响：体外培养和动物实验均已证实病毒对造血干细胞的增殖、分化具有直接抑制作用。肝炎病毒感染骨髓造血细胞后，肝炎病毒的某些遗传物质能够与骨髓造血细胞的遗传物质整合，既可导致骨髓造血干/ 祖细胞的直接损伤破坏，也可通过对骨髓造血细胞增殖和分化产生负调控而导致骨髓造血功能障碍。

　　2、免疫介导：部分病毒相关性再障患者因病毒感染而出现细胞免疫和体液免疫功能异常。Brown,研究表明， HAAA患者的血液及骨髓中淋巴细胞总数常下降，并有CD8+ T 细胞增加，CD4 + T 细胞减少，CD4 + / CD8 + T细胞比例失调，导致CD4 + T 细胞对造血的刺激活性下降，CD8 + T 细胞对造血的抑制活性增加。研究提示活化的CD8+淋巴细胞可对骨髓细胞产生细胞毒作用。

　　体液免疫异常主要表现为外周血免疫球蛋白减少，对病毒的清除能力进一步下降，病毒持续损伤造血系统。另外,骨髓造血细胞与病毒宿主细胞(如肝细胞) 具有某些交叉的抗原，病毒能够通过免疫应答直接攻击并破坏骨髓造血细胞而影响造血功能。

　　3、 细胞因子在病毒相关性再障中的作用　与病毒相关性再障关系密切的细胞因子主要有γ-干扰素( IFN-γ) 、白细胞介素-2 ( IL-2) 、促红细胞生成素( Epo) 等。

　　INF-γ是一种抑制骨髓增殖的细胞因子，INF-γ基因在获得性再障患者的骨髓中普遍表达，但通过免疫抑制治疗后该基因表达回落。病毒感染后由于T 细胞活性升高可以使IFN-γ的分泌增加。IFN-γ一方面可以抑制造血干/ 祖细胞增殖，另一方面又可诱导造血干/ 祖细胞凋亡增加。从HAAA患者骨髓分离反应性T淋巴细胞正常供者骨髓共同培养提示可抑制造血细胞生长，进一步的研究表明这种骨髓抑制可能通过释放INF-γ达到此种效果。INF-γ还可能引起Fas受体及其配体的表达增加，而这种受体参与细胞凋亡和T -细胞介导的细胞坏死。

　　4、造血微环境的改变：造血微环境是指造血器官实质细胞四周的支架细胞、组织。它包括微血管系统、末梢神经、网状细胞、基质以及基质细胞分泌的细胞因子。造血微环境为造血细胞增殖、分化提供必不可少的营养成分、酸碱平衡等。病毒侵入骨髓后可以损伤造血微环境，使骨髓基质中的成纤维细胞合成IL-6 减少，使IL-6 对骨髓造血过程的正调控作用减弱。病毒感染还会造成促红细胞生成素( Epo) 及粒细胞集落刺激因子( G-CSF) 的基因损伤，从而使Epo 、G-CSF 正常合成及功能受到影响，造血细胞生成减少。

　　Chai T等在骨髓造血干细胞培养中加入HBV病毒，发现HBV不仅能感染造血细胞集落，还能感染造血基质细胞，提示病毒感染引起骨髓衰竭的原因需考虑到病毒感染改变了骨髓造血微环境。

　　5、此外，也有研究表明，肝炎后肝功能低下, 不能提供造血所需的营养成分, 或灭活中间代谢产物及解毒功能降低而抑制骨髓造血功能。肝炎前后服用骨髓毒性药物或肝炎干扰了正常雌激素的结合与排泄, 也可抑制骨髓造血功能。有的微环境, 对造5五

　　   展望

　　虽然许多流行病学及实验研究显示病毒感染在再障的发病中可能占有重要地位，但是目前仍缺乏病毒感染导致再障的确凿依据。还需以临床为基础深入开展相关研究，明确病毒感染和再障发病之间的机制。并通过前瞻性研究探究是否存在一种特殊的肝炎病毒（非甲、非乙、非丙、非戊型肝炎）引起再生障碍性贫血，为再生障碍性贫血的治疗提供更多的依据。