结直肠癌即结肠癌和直肠癌，有时统称为大肠癌。它是美国发病率和死亡率排在第三位的癌症。在中国，据估计2012年的结直肠癌发病率分别是男性16.9/10万、女性11.6/10万，死亡率分别为9.0/10万和6.1/10万；且发病和死亡率还将继续增长（中华流行病学杂志,2015,(7):11-15）。南方医科大学南方医院普外科赵明利

　　结直肠癌好发于50岁以上的男性，家族史、吸烟、肥胖、饮酒、缺少运动均是结直肠癌的危险因素。不久前世界卫生组织宣布加工过的肉类（指通过盐腌、腌渍、发酵、烟熏等方式处理过的肉类）致癌，正是因为有充分证据证实其可以导致结直肠癌。

　　为了减少结直肠癌的危害，首先可以改变生活方式去除部分危险因素，其次可以通过加强大便潜血、肠镜等筛查以便早期发现本病，此外使用药物预防结直肠癌也受到人们的关注。

　　在结直肠癌的药物预防中最受关注的是阿司匹林的作用。阿司匹林预防结直肠癌的分子机制目前并不明确，主流的观点还是认为它通过抑制环氧合酶从而减少前列腺素类促炎物质的产生有关。有研究表明阿司匹林可能减少结直肠癌的发生，但阿司匹林的应用也可能增加出血性疾病的风险。为了说明阿司匹林预防结直肠癌的作用和风险，在这里和大家分享几篇文献。另：本文作为一篇科普文章，未严格区分RR、OR等。

　　一、一般人群

　　阿司匹林对于没有结直肠癌病史、家族性腺瘤性息肉病、林奇综合征的一般人群的作用要分享的是2015年9月由凯萨永久医疗集团（Kaiser Permanente）为美国预防服务工作组（USPSTF）提供的最新系统综述报告（PMID：26491758）。该报告共纳入14项随机对照研究和7项队列研究。这些研究的结果回答了如下问题：

　　图1：报告首页

　　1、一般人群规律使用阿司匹林是否降低结直肠癌死亡率或总体死亡率。

　　有11项关于冠心病预防的随机对照研究被用于评价阿司匹林对总死亡率的影响。在这些研究中，中位观察时间是4.2年至8.2年，阿司匹林的适用剂量是75mg/天至1200mg/天，使用时间是1年至10.5年。对这些研究的汇总显示，在使用阿司匹林的前10年，总体死亡风险可降低6%。

　　图2：阿司匹林与总体死亡率（0至10年）

　　有4项关于冠心病预防的随机对照研究被用于评价阿司匹林对结直肠癌死亡率的影响。这些研究共纳入14,033例患者，其结果显示长期使用（0到20年以上）阿司匹林可减少约33%的结直肠癌所致的死亡。有限的数据显示，影响阿司匹林这一效果的主要是用药持续时间而非用药剂量。

　　图3：阿司匹林与结直肠癌死亡率（0至>=20年）

　　对于曾经有过结肠腺瘤的患者，由于可纳入的研究较少或缺乏，所以不能确定阿司匹林对其总死亡率和结直肠癌死亡率的影响。

　　2、一般人群规律使用阿司匹林是否减少结直肠癌的发生。

　　有6项随机对照研究被用于评价阿司匹林对一般人群的浸润性结直肠癌发病率的影响，这些研究共纳入75,980例患者。这些研究中，阿司匹林的适用剂量是75mg/天至1200mg/天，中位观察时间是6年，

　　有4项研究显示在使用阿司匹林的前10年并不改变结直肠癌的发病率。3项研究显示每天或隔天使用100mg至1200mg阿司匹林可以在10年后减少约40%的结直肠癌的发生。整体上看，长期使用阿司匹林（0到20年以上）可以减少约20%到24%的结直肠癌。

　　图4：阿司匹林对结直肠癌发病率的远期（10到19年）影响

　　此外，阿司匹林主要减少近端结肠癌风险而非远端结肠癌。在阿司匹林的剂量方面，只要大于每天或隔天75mg，其效果并无明显差别；所以低剂量的阿司匹林（小于325mg）足矣，增大剂量可能并无必要。

　　对于曾经有过结肠腺瘤的患者，由于可纳入的研究较少且结果不一致，所以不能确定阿司匹林对其结直肠癌发病率的影响。

　　3、一般人群规律使用阿司匹林是否减少结直肠腺瘤的发生。

　　对于普通人群仅纳入1项队列研究，对于曾经有过腺瘤的病人仅纳入3项随机对照研究。由于纳入的研究少，该报告在这方面未给出结论。

　　4、一般人群规律使用阿司匹林有哪些危害。

　　消化道出血是长期使用阿司匹林的风险之一，本报告纳入11项相关的研究，大多数研究显示阿司匹林增加消化道出血风险。由于各研究对出血的定义和纳入标准不同，无法对这些结果进行综合。

　　严重消化道出血是指那些需要输血、住院，导致死亡或外科手术等情况的出血。综合纳入本报告的8项研究显示（共37,451病例），阿司匹林组的严重消化道出血风险比对照组高94%。而对于致死性的消化道出血的风险，阿司匹林似乎对其没有明显影响。

　　图5：阿司匹林与严重消化道出血

　　颅内出血和出血性卒中是服用阿司匹林另一风险。该报告纳入12项RCT研究（总病例数84,681）中的11项显示阿司匹林组的颅内出血风险高于或等于对照组。综合评价的结果是阿司匹林组的颅内出血风险较对照组升高53%。

　　图6：阿司匹林对颅内出血的影响。

　　有11项RCT研究报道了出血性卒中的风险，几乎所有这些研究都显示阿司匹林组的出血卒中风险高于对照组。综合所纳入的研究发现，阿司匹林大约使出血性卒中的风险增加47%。

　　图7：阿司匹林与出血性卒中

　　二、已经诊断结直肠癌的患者

　　对于已经诊断结直肠癌的患者能否通过使用阿司匹林获益，有4篇近几年的文献和大家分享：

　　1、阿司匹林与结直肠癌的复发

　　Ishikawa H等（Gut. 2014 Nov;63(11):1755-9）报道的一项多中心随机双盲对照研究考察了阿司匹林对结直肠腺瘤和腺癌经内镜切除术后复发率的影响。该研究纳入311例患者，阿司匹林组给予连续2年100mg/日的阿司匹林。研究发现阿司匹林的使用将结直肠肿瘤（腺瘤和癌）的复发风险降低了约40%。有趣的是，进一步的分析发现，不吸烟者使用阿司匹林将肿瘤复发风险降低了63%，但吸烟者使用阿司匹林后肿瘤复发风险反而升高了2倍多。尤其值得注意的是该研究的人群是亚洲人（日本人）。

　　图8：吸烟者和非吸烟者的肿瘤复发与阿司匹林。

　　2、阿司匹林与结直肠癌转移

　　Rothwell PM等（Lancet. 2012 Apr 28;379(9826):1591-601.）分析了英国5项关于阿司匹林研究的数据。对其中775例肿瘤患者的分析发现，阿司匹林组的肿瘤转移比对照组少41%，其中阿司匹林组的结直肠癌患者肿瘤转移比对照组少64%。对于首次诊断肿瘤时还没有远处转移的肿瘤患者，阿司匹林组患者后续发生肿瘤转移的风险较对照组减少55%，其中阿司匹林组的结直肠癌患者的后续转移风险降低74%。缓释的低剂量阿司匹林和高剂量的阿司匹林在减少肿瘤转移方面的效果相当。

　　3、阿司匹林与结直肠癌患者死亡风险

　　Li P等（Gut. 2015 Sep;64(9):1419-25.）在其荟萃分析中比较了阿司匹林在结直肠癌诊断前和诊断后使用对患者生存率的影响。对其纳入的11项研究的汇总发现，在诊断后使用阿司匹林的结直肠癌患者其总体死亡风险降低16%；但对结直肠癌的疾病特异死亡风险没有明显的影响。而诊断前使用阿司匹林似乎并不改变结直肠癌发生后的总体死亡风险和结直肠癌的疾病特异死亡风险。

　　图9 ：诊断后使用阿司匹林与结直肠癌患者的总死亡风险。

　　Ye XF等（Br J Cancer. 2014 Nov 25;111(11):2172-9）在其荟萃分析中则发现结直肠癌诊断后使用阿司匹林可降低26%的总体死亡风险。该分析还发现，不论在诊断前是否用过阿司匹林，只要在诊断后使用该药都可以降低总体死亡风险。但阿司匹林对结直肠癌的疾病特异死亡风险没有降低作用。

　　三、遗传性结直肠癌患者

　　 最常见的遗传性结直肠癌是家族性腺瘤性息肉病（FAP）和林奇综合征。家族性腺瘤性息肉病（FAP）是一种遗传性疾病，病因是5号染色体的APC基因突变，表现为结直肠多发腺瘤性息肉，如不干预几乎所有患者最终会发生息肉恶变成为结直肠癌。林奇综合征是一种遗传性非息肉性结直肠癌，病因是错配修复蛋白基因突变，表现为家族聚集的结直肠癌和其它相关肿瘤。

　　1、阿司匹林与FAP的息肉

　　在无干预的情况下几乎100%的FAP患者会发生结直肠腺瘤的恶变，FAP患者约占结直肠癌患者的1%。由于FAP患者较少，目前关于阿司匹林对FAP的疗效也非常少。

　　在Burn J等（Cancer Prev Res (Phila). 2011 May;4(5):655-65.）的一项国际性多中心随机双盲对照研究（CAPP1）中，研究者评估了阿司匹林以及抗性淀粉（一种不易被消化的碳水化合物，可在肠道作为益生菌的发酵底物）在缓解FAP肠道息肉方面的作用。共133例患者10~21岁未做过结直肠手术的FAP患者完成了该研究，其中阿司匹林组患者使用600mg/日剂量的阿司匹林1到12年，其结果没有发现阿司匹林在减少FAP患者息肉数量和大小方面的明确作用。仅亚组分析的结果显示对于那些服药大于1年的患者，阿司匹林组的平均最大腺瘤直径（3mm）较对照组（6mm）显著降低（p=0.02）。而抗性淀粉未发现其对FAP患者腺瘤的影响。

　　图10：阿司匹林和抗性淀粉与最大息肉直径

　　在Ishikawa H等（Cancer Med. 2013 Feb;2(1):50-6）发表的另一项包括34例FAP患者的随机对照研究中，阿司匹林组患者服用100mg/天的阿司匹林6到10个月。其结果显示阿司匹林可能有助于延缓FAP患者结直肠腺瘤的增长和发展，但溃疡和出血类的副作用需要加强关注。

　　2、阿司匹林与林奇综合征的结直肠癌

　　在Burn J等（Fam Cancer. 2013 Dec;12(4):707-18.）的另一项国际性多中心随机双盲对照研究（CAPP2）中，研究者评估了阿司匹林以及抗性淀粉在预防林奇综合征患者的癌症方面的作用。最终共746例携带林奇综合征致病基因的患者完成了该研究，平均观察时间是55.7个月，其中阿司匹林组患者使用600mg/日剂量的阿司匹林。其结果显示在平均29个月的治疗期间，阿司匹林未显著减少结直肠癌的发生；但将观察随访延长至4年时，阿司匹林可减少63%的结直肠癌。抗性淀粉未发现其对林奇综合征患者癌症的影响。

　　在另一项纳入1858例患者的回顾性研究中（J Natl Cancer Inst. 2015 Jun 24;107(9). pii: djv170.），研究者通过对纳入者肿瘤病史和用药史的回顾，发现使用阿司匹林或布洛芬1个月到5年可分别减少51%和62%的结直肠癌风险，当用药时间大于5年时结直肠癌风险减少75%左右。

　　综上所述：1、对于一般人群，阿司匹林或许需要使用10年以上才能降低结直肠癌的发病和死亡风险，且阿司匹林的使用伴随消化道和颅内出血风险的增加。所以最好由临床医生根据患者的具体情况权衡利弊决定是否使用阿司匹林预防结直肠癌。2、对于已经诊断结直肠癌的患者，阿司匹林可能有助于减少复发和转移，并降低总体死亡风险。所以可以考虑长期使用阿司匹林，除非有明确的使用禁忌。3、阿司匹林对FAP和林奇综合征两类患者的作用的研究较少，但鉴于阿司匹林即使对一般人群也具有潜在益处，而这两类患者患结直肠癌的风险高，所以也可以考虑长期使用。使用阿司匹林期间均应警惕消化道出血和颅内出血等并发症的危害。