胃肠间质瘤的诊治概括和进展

    发布时间:2016-01-29   来源:中华康网   

  胃肠间质瘤(Gastrointestinal Stromal Tumor, GIST),是少见的肿瘤类型,但也是最常见的消化道间叶来源肿瘤。对本病的认识最早可追溯到上世纪中叶,但真正深入研究始于1998年。继而,又偶然发现了小分子靶向药物能成功治疗本病,更推动了这类药物的大规模研发和试验。因此,对本病的研究和治疗的更新速度是极快的,美国综合癌症网络(NCCN)每年至少对本病的诊疗指南更新2次,而近十年本病的研究论文发表也是逐年递增。中山大学附属第一医院胃肠胰外科张信华

  GIST在西方国家统计的发病情况地域差异不明显,而我国GIST的发病率虽然不高,但人口基数大,也使我国GIST病人不在少数。应该说我国对于GIST的研究和关注是基本和国际接轨的。对于这个较新的肿瘤概念,知识更新和规范诊疗意义重大。因此,2007年末,GIST的病理、内科、外科共识意见先后发表于《中华病理杂志》和《中华肿瘤杂志》,并且撰写的专家们还会定期对共识进行修订。国内共识的发布有利于提高临床医生对本病的认识,进而规范本病的诊治。

  临床特点

  GIST发病率不高,西方国家统计约为1.4/10万人,患病率约为12.9/10万人,推算中国大约30,000例左右。GIST起病隐匿,患者的症状常不具有特异性。消化道出血较常见,也有部分表现为腹部不适或腹部包块。无症状或偶然发现的患者不少,可占20%左右。本病可发生于胃肠道任何部位,但最常见的是胃(~50%)和小肠(~25%)。本病的复发和转移常局限于腹腔,表现为肝转移和/或腹腔播散性转移。即使很晚期的患者,也很少发生腹腔以外的转移,例如肺转移和骨转移,同样,淋巴结转移也十分罕见。

  GIST的诊断

  对于消化道肿瘤的常规诊断方法也适用于GIST。但只有病理诊断是确诊GIST的唯一手段。但由于GIST起源于粘膜以下的胃肠道腔壁间叶组织(而非粘膜上皮),因此术前获得活检病理确诊有时显得很困难。特别是小肠部位GIST。由于质脆,血供丰富,活检过程中容易导致肿瘤出血和播散,因此,术前活检不必作为常规。

  对于需要明确病理诊断进行新辅助治疗的,可以选择超声内镜下穿刺活检,这样可最大程度避免种植转移的风险,确诊率高,优于经皮穿刺的活检术。实际上,部分胃GIST的患者由于合并粘膜溃疡,普通胃镜钳取组织活检也可成功获得肿瘤组织而确诊;另外,直肠低位间质瘤可经肛门行肿物穿刺获取病理。我们自己的经验证明,其实无法通过以上方法活检的病人,选择合适部位进行B超引导下经皮穿刺也是相当安全的,出血和针道种植的风险都很低。

  由于GIST目前没有确定的良恶性划分标准,国际间比较认同的只有恶性危险度划分(risk),而核分裂计数作为危险度划分的两大因素之一,其重要性显而易见。规范和详细的病理诊断报告可以最大程度的为临床医生提供肿瘤良恶性倾向的信息,帮助选择和制定治疗方案。目前GIST的病理报告中,应至少包含肿瘤大小、部位和核分裂像,核分裂像应选择肿瘤细胞核分裂发生最集中最多的局部,并累计其中50个高倍视野的核分裂总数。自Fletcher 2002年提出GIST的恶性危险度分级,直至目前仍是最被广泛认同的而且易于使用和记忆的分级标准,因为肿瘤大小和核分裂数仍是判断GIST恶性程度的最公认的指标。然而,随着美国的大宗病例回顾性分析,发现不同部位的GIST在相同的肿瘤大小和核分裂数下,恶性程度并不完全一致,因此,提出了结合GIST发生部位的新的分级标准,并逐渐被临床医生接受,分级表如下(表1):

  表1. 原发胃肠间质瘤恶性危险度评价表

   

  疾病进展风险*

  核分裂

  /50HPF

  大小(cm)

  胃

  十二指肠

  空/回肠

  直肠

   5

   10

  高度(86%)

  高度(90%)

  高度(86%)

  高度(71%)

  注*基于肿瘤相关死亡和肿瘤转移而定义。数据来自1055例胃GIST,629例小肠GIST,144例十二指肠GIST

  和111例直肠GIST患者。

  **这些组以及食道和胃肠道外GIST的病例数少,不足以预测恶性潜能

  新的评级表是基于大宗病例的回顾性研究所得,可见除了肿瘤大小和核分裂外,肿瘤部位也是预测原发GIST切除术后复发的独立因素(小肠GIST术后复发率最高)[6]。此外,明确浸润性生长和发生复发转移的GIST是完全恶性的,无需作危险度分级。此外,越来越多的病理科室设立了分子病理中心,有条件的话,应行分子病理学检查(瘤细胞KIT和PDGFRA基因突变检测)。即使所在医院没有条件进行检测,北京、上海和广州分别都有专门的检测中心,并且这些中心已进行过大量样本的检测,检测结果可信。对GIST,特别是恶性危险度高的GIST进行突变检测是很有必要的。因为进行基因检测,能对免疫组化检测中CD117阴性的患者进一步明确诊断;能预测靶向药物的治疗效果,对于靶向药物耐药进展病灶的突变检测更能为下一步治疗方案的选择提供依据。

  GIST的外科治疗

  1、局限性GIST

  外科手术仍是原发、局限的GIST的主要治疗方法。对于直径5cm的GIST进行微创手术。

  原发局限性GIST出现以下情况,应考虑依马替尼(Imatinib,IM,格列卫)新辅助治疗:1、完整切除困难,难获阴性切缘;2、可能需要联合脏器切除的GIST;3、手术风险大、术后并发症发生率高的GIST,4、GIST切除同时牺牲脏器功能。例如十二指肠降部GIST和直肠下段GIST,根治可能需要行胰十二指肠切除或Mile术的,手术风险高,同时由于不能保留脏器功能,导致患者术后生活质量较低。此时在获得病理确诊的情况下可先予IM新辅助治疗。目前从GIST新辅助治疗的病例报道已可看出IM的新辅助治疗能使大多数患者获益,减少了手术切除范围,降低了手术风险,而国外多中心临床试验正在进行之中。至于新辅助治疗期间应密切监测肿瘤的变化,有效的病人,IM一般在4-6个月可达最大治疗效应,之后肿瘤便基本不再缩小。然而,病人对IM反应的个体差异较大,新辅助治疗时间不能一概而论,至少每隔2月进行一次CT评价十分必要。在预计肿瘤得以完整切除,同时不影响脏器功能的情况下即可行手术;一味推迟手术干预的时机,患者有可能在两次CT评价时间期间发生IM耐药而肿瘤进展,反而失去根治机会。同时还应注意,少数患者一开始即表现为IM药物抵抗,新辅助治疗可能无效,及时的手术干预才是根本。术前应停药3-7天,否则,胃肠壁的水肿可能会增加术后瘘的发生率。

  2、GIST术后治疗

  原发性GIST患者手术切除率约85%,总体术后复发率大于50%,5年总体生存率约为50%。高危的GIST患者术后中位复发时间为术后2年。因此,辅助治疗对于GIST十分重要。基于北美大样本多中心III期临床试验(ACOSOG Z9001),GIST直径>3cm的,术后辅助治疗1年较安慰剂组复发率低,并在亚组分析中,发现肿瘤直径大于6cm的高危GIST患者术后无复发生存率IM组和安慰剂剂组差异最大(IM组96%,安慰剂组67%-86%)。据此美国FDA也批准了IM辅助对GIST辅助治疗的适应证。我国共识认为,对于中高危的GIST患者应给予IM辅助治疗。辅助治疗时间至少1年,高危的患者应延长辅助治疗时间。

  复发、转移性GIST的治疗

  复发和/或转移的GIST,手术再次切除不能提高其生存率。而IM作为全新的酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitor, TKI),彻底改变了对进展期GIST的治疗,也成为实体瘤靶向治疗的典范。其作用靶点相对高选择,使作用效果确切,副反应较低。目前,随访时间最长的II期临床试验(B2222)显示,147例转移的晚期GIST患者从2002年入组至今,客观有效率68.1%,疾病控制率83.7%,中位生存期达58个月。而且,在获得部分缓解(PR)与疾病稳定(SD)的患者其生存获益是相似的,提示只要肿瘤可控制,就应坚持服用IM。随着使用越来越多的患者使用IM,其对于治疗进展期GIST的良好效果以及安全性已被广泛接受,成为进展期GIST的一线治疗方法。国内外目前已累积了许多应用IM治疗GIST的病例和经验,约65%~70%可达PR,15%~20%为SD,少数(5%或以下)可达CR,总获益率接近90%。国外临床试验仍推荐400mg/天作为初始治疗剂量,同时,不应在治疗获益的情况下中断治疗,否则肿瘤会快速增长。然而,对试验的患者进行基因监测并重新评价疗效后发现,KIT基因外显子9(exon 9)突变的患者开始即使用800mg/天,无进展生存期优于低剂量组,而其他突变类型则未见这样的区别。因此美国NCCN指南推荐对外显子9突变的患者开始即使用800mg/天进行治疗。我国的患者常较难以耐受800mg/天的治疗剂量,可能600mg/天较为合适。IM的副作用通常较轻,易于对症处理,中度毒性反应的患者可以减量摄入,只有严重病例才需要停药。进展期GIST患者应连续服用IM,直至肿瘤进展。

  靶向治疗下GIST疾病进展(PD)的治疗

  IM固然疗效突出,但少数患者开始即表现为药物抵抗,而且许多开始治疗获益的患者,随服用IM时间的延长,耐药的情况逐渐出现,中位时间约为服用IM后2年。对于发生耐药进展的患者进行手术干预的研究近年逐渐增多,并且国外已在进行相关的临床试验。报道初步认为局限性进展的病例行手术治疗切除进展的病灶或争取作R0切除可延长患者的术后无进展生存期,而普遍耐药、病灶全面进展的患者手术治疗效果不佳。然而,对于进展期GIST手术干预的方式、时机和效果仍有待更大样本的临床试验结果才能知晓。目前对于IM治疗中肿瘤耐药进展,应增加IM的治疗剂量,或改服苹果酸舒尼替尼(Sunitinib,SU,Sutent),也可慎重考虑合适的患者进行手术干预,切除局限进展的瘤灶。

  已在我国上市的TKI舒尼替尼(SU),是多种酪氨酸激酶的抑制剂,同时作用于血管内皮生长因子受体。一项随机、双盲、安慰剂对照的SU治疗既往IM治疗失败或不能耐受的GIST病人的临床试验表明,SU显著延长治疗患者的无进展生存期,提高总缓解率(PR)。然而SU的副反应较IM多,包括可能导致高血压、心功能损害等IM不会出现的不良反应,但总体上患者仍然耐受良好。目前SU有两种投药方案供选择,分别是37.5mg/天不间断连续服用,或50mg/天,口服4周休息2周(4/2方案)。按我们的经验,国人似乎对于低剂量SU耐受更好,副反应较少也较轻,国外临床试验初步结果也显示低剂量连续服用组获益时间(PFS)优于4/2方案。对应用SU的患者,应注意加强病人管理,及时处理相关副反应。SU目前作为GIST的二线治疗给予了GIST患者新的希望。更多的TKI类新药正紧锣密鼓地在进行临床试验或研发之中,今后对于进展期GIST的治疗还必定会不断变化。

  综上所述, NCCN和国内的共识意见分别从病理、内科和外科三个方面对GIST的诊治提供了有很好的指导意见。然而胃肠间质瘤作为一种概念上较新的肿瘤类型,许多问题仍有待研究;早期发现,早期诊断,早期手术治疗才可真正提高GIST的治疗效果。相信随着对胃肠间质瘤认识的进一步加深,治疗的规范逐渐形成,GIST患者的预后也将进一步改善。

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胃肠间质瘤简介 
胃肠间质瘤(GIST)是近年来新提出的概念,因为肿瘤起源不清,位置多在胃肠之间而定为间质.临床表现跟胃溃疡差不多,不太典型,有一些黑便之类的.往往伴有腹部疼痛和...
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