化疗

　　⒈晚期乳腺癌化疗。

　　晚期乳腺癌的主要治疗目的不是治愈患者，而是提高患者生活质量、延长患者生存时间。治疗手段以化疗和内分泌治疗为主，必要时考虑手术或放射治疗等其它治疗方式。根据原发肿瘤特点、既往治疗、无病生存期、转移部位、进展速度、患者状态等多方面因素，因时制宜、因人制宜，选择合适的综合治疗手段，个体化用药。江苏省肿瘤医院肿瘤内科郭仁宏

　　（1）符合下列某一条件的患者首选化疗：

　　1）年龄小于35岁；

　　2）疾病进展迅速，需要迅速缓解症状；

　　3）ER/PR阴性；

　　4）存在有症状的内脏转移。

　　（2）化疗药物与方案。

　　1）多种药物对于治疗乳腺癌均有效，其中包括蒽环类、紫杉类、长春瑞滨、卡培他滨、吉西他滨、铂类药物等；

　　2）应根据患者特点、治疗目的，制定个体化方案；

　　3）序贯单药化疗适用于转移部位少、肿瘤进展较慢、无重要器官转移的患者，注重考虑患者的耐受性和生活质量；

　　4）联合化疗适用于病变广泛且有症状，需要迅速缩小肿瘤的患者；

　　5）既往使用过的化疗药物应避免再次使用。患者首次化疗选择蒽环类药物为主方案，或蒽环类药物联合紫杉类药物，蒽环类药物治疗失败的患者一般首选含紫杉类药物的治疗方案。而蒽环类和紫杉类均失败时，可选择长春瑞滨、卡培他滨、吉西他滨、铂类等单药或联合化疗。

　　2.可手术治疗的乳腺癌辅助化疗

　　对患者基本情况（年龄、月经状况、血常规、重要器官功能、有无其它疾病等）、 肿瘤特点（病理类型、分化程度、淋巴结状态、HER-2及激素受体状况、有无脉管瘤栓等）、治疗手段（如化疗、内分泌治疗、靶向药物治疗等）进行综合分析，若接受化疗的患者受益有可能大于风险，可进行术后辅助化疗。

　　（1）适应证。

　　1）腋窝淋巴结阳性；

　　2）对淋巴结转移数目较少（1－3个）的绝经后患者，如果具有受体阳性、HER2阴性、肿瘤较小、肿瘤分级Ⅰ级等其它多项预后较好的因素，或者患者无法耐受或不适合化疗，也可考虑单用内分泌治疗；

　　3）对淋巴结阴性乳腺癌，术后辅助化疗只适用于那些具有高危复发风险因素的患者（患者年龄＜35岁、肿瘤直径≥2cm、分级Ⅱ－Ⅲ级、脉管瘤栓、HER2阳性、ER/PR阴性等）；

　　（2）化疗方案与注意事项。

　　1）首选含蒽环类药物联合化疗方案，常用的有：CA（E）F、AC（C环磷酰胺、A阿霉素、E表阿霉素、F氟脲嘧啶）；

　　2）蒽环类与紫杉类药物联合化疗方案，如TAC（T多西他赛）；

　　3）蒽环类与紫杉类序贯方案，如ACàT/P（P紫杉醇）或FECàT；

　　4）老年、较低风险、蒽环类禁忌或不能耐受的患者可选用非蒽环类联合化疗方案，常用的有CMF（C环磷酰胺、M氨甲喋呤、F氟脲嘧啶）或TC（T多西他赛、C环磷酰胺）；

　　5）不同化疗方案的周期数不同，一般为4-8周期。若无特殊情况，不建议减少周期数和剂量。70岁以上患者需个体化考虑辅助化疗；

　　6）辅助化疗不与三苯氧胺或术后放射治疗同时进行；       

　　7）育龄妇女进行妊娠试验，确保不在妊娠期进行化疗。化疗期间避孕；

　　8）所有化疗患者均需要先行签署化疗知情同意书。

　　3.新辅助化疗。

　　新辅助化疗是指为降低肿瘤临床分期，提高切除率和保乳率，在手术或手术加局部放射治疗前，首先进行全身化疗。

　　（1）适应证：

　　1）临床分期为ⅢA（不含T3，N1，M0）、ⅢB、ⅢC；

　　2）临床分期为ⅡA、ⅡB、ⅢA（仅T3，N1，M0）期，除了肿瘤大小以外,符合保乳手术的其它适应证。

　　（2）化疗方案。

　　术后辅助化疗方案均可应用于新辅助化疗，推荐含蒽环类和（或）紫杉类药物的联合化疗方案，常用的化疗方案包括：

　　1）蒽环类方案：CAF、FAC、AC、CEF、FEC (C环磷酰胺、A阿霉素、E表阿霉素、F氟脲嘧啶)；

　　2）蒽环类与紫杉类联合方案：A（E）T、TAC（T多西他赛）；

　　3）蒽环类与紫杉类序贯方案：ACàT/P（T多西他赛; P紫杉醇）；

　　4）其它可能对乳腺癌有效的化疗方案；

　　5）HER-2阳性患者化疗时可考虑联合曲妥珠单克隆抗体治疗。

　　（3）注意事项。

　　1）化疗前必须对乳腺原发灶行核芯针活检明确组织学诊断及免疫组化检查，区域淋巴结转移可以采用细胞学诊断；

　　2）明确病理组织学诊断后实施新辅助化疗；

　　3）不建议Ⅰ期患者选择新辅助化疗；

　　4）一般周期数为4-8周期；

　　5）应从体检和影像学两个方面评价乳腺原发灶和腋窝淋巴结转移灶疗效，按照实体肿瘤疗效评估标准或WHO标准评价疗效；

　　6）无效时暂停该化疗方案，改用手术、放射治疗或者其它全身治疗措施（更换化疗方案或改行新辅助内分泌治疗）；

　　7）新辅助化疗后根据个体情况选择乳腺癌根治术、乳腺癌改良根治术或保留乳房手术；

　　8）术后辅助化疗应根据术前新辅助化疗的周期、疗效及术后病理检查结果确定治疗方案。

　　内分泌治疗

　　1.晚期乳腺癌的内分泌治疗。

　　（1）首选内分泌治疗的适应证。

　　1）患者年龄大于35岁；

　　2）无病生存期大于2年；

　　3）仅有骨和软组织转移；

　　4）或存在无症状的内脏转移；

　　5）ER和/或PR阳性。

　　（2）药物选择与注意事项。

　　1）根据患者月经状态选择适当的内分泌治疗药物。一般绝经前患者优先选择三苯氧胺，亦可联合药物或手术去势。绝经后患者优先选择第三代芳香化酶抑制剂，通过药物或手术达到绝经状态的患者也可以选择芳香化酶抑制剂。

　　2）三苯氧胺和芳香化酶抑制剂失败的患者，可以考虑换用化疗，或者换用其它内分泌药物，例如：孕激素或托瑞米芬等。

　　2.辅助内分泌治疗。

　　（1）适应证：激素受体（ER和/或PR）阳性的早期乳腺癌

　　（2）药物选择与注意事项。

　　1）绝经前患者辅助内分泌治疗首选三苯氧胺；

　　2）绝经前高复发风险的患者，可以联合卵巢抑制/切除；

　　3）三苯氧胺治疗期间，如果患者已经绝经，可以换用芳香化酶抑制剂；

　　4）绝经后患者优先选择第三代芳香化酶抑制剂，建议起始使用；

　　5）不能耐受芳香化酶抑制剂的绝经后患者，仍可选择三苯氧胺；

　　6）术后辅助内分泌治疗的治疗期限为5年；

　　7）针对具有高复发危险因素的患者，可以延长内分泌治疗时间，延长用药仅针对第三代芳香化酶抑制剂。制定个体化治疗方案；

　　8）ER和PR阴性的患者，不推荐进行辅助内分泌治疗。

　　靶向治疗

　　目前，针对HER-2阳性的乳腺癌患者可进行靶向治疗，主要药物是曲妥珠单克隆抗体。

　　1.HER-2阳性的定义。

　　（1）HER-2基因过表达：免疫组化染色3+、FISH阳性或者色素原位杂交法（CISH）阳性。

　　（2）HER-2免疫组化染色（2+）的患者，需进一步行FISH或CISH检测HER-2基因是否扩增。

　　⒉注意事项。

　　（1）治疗前必须获得HER-2阳性的病理学证据；

　　（2）曲妥珠单克隆抗体 6mg/kg（首剂8mg/kg）每3周方案，或2mg/kg（首剂4mg/kg）每周方案；

　　（3）首次治疗后观察4－8个小时；

　　（4）一般不与阿霉素化疗同期使用，但可以序贯使用；

　　（5）与非蒽环类化疗、内分泌治疗及放射治疗可同期应用；

　　（6）曲妥珠单克隆抗体开始治疗前应检测左心室射血分数（LVEF），使用期间每3个月监测一次LVEF。出现以下情况时，应停止曲妥珠单克隆抗体治疗至少4周，并每4周检测一次LVEF：

　　①LVEF较治疗前绝对数值下降≥16%；

　　②LVEF低于该检测中心正常值范围并且LVEF较治疗前绝对数值下降≥10%；

　　③4－8周内LVEF回升至正常范围或LVEF较治疗前绝对数值下降≤15%，可恢复使用曲妥珠单克隆抗体；

　　④LVEF持续下降超过8周，或者3次以上因心肌病而停止曲妥珠单克隆抗体治疗，应永久停止使用曲妥珠单克隆抗体。

　　3.晚期Her-2阳性乳腺癌的靶向治疗。

　　（1）曲妥珠单克隆抗体联合化疗方案。

　　1）紫杉醇（每周方案）；

　　2）多西他赛；

　　3）长春瑞滨；

　　4）卡培他滨；

　　5）其它药物或联合方案也可以考虑。

　　（2）注意事项。

　　1）晚期患者建议使用曲妥珠单克隆抗体的联合化疗；

　　2）ER和/或PR阳性的患者，曲妥珠单克隆抗体可以与内分泌治疗同期进行。

　　4.Her-2阳性乳腺癌术后辅助靶向治疗。

　　（1）适应证：

　　1）浸润癌部分检测到HER-2基因扩增或过表达；

　　2）浸润癌部分最长径大于1cm或腋窝淋巴结阳性；

　　3）不存在曲妥珠单克隆抗体的禁忌证。

　　（2）注意事项。

　　1）不与蒽环类药物同时使用，但可以与紫杉类药物同时使用。紫杉类辅助化疗期间或化疗后开始使用曲妥珠单克隆抗体；

　　2）曲妥珠单克隆抗体辅助治疗期限为1年；

　　3）曲妥珠单克隆抗体治疗期间可以进行辅助放射治疗和辅助内分泌治疗。

　　附一、临床表现

　　早期乳腺癌不具备典型症状和体征，不易引起患者重视，常通过体检或乳腺癌筛查发现。以下为乳腺癌的典型体征，多在癌症中期和晚期出现。

　　1.乳腺肿块。80%的乳腺癌患者以乳腺肿块首诊。患者常无意中发现肿块，多为单发，质硬，边缘不规则，表面欠光滑。大多数乳腺癌为无痛性肿块，仅少数伴有不同程度的隐痛或刺痛。

　　2.乳头溢液。非妊娠期从乳头流出血液、浆液、乳汁、脓液，或停止哺乳半年以上仍有乳汁流出者，称为乳头溢液。引起乳头溢液的原因很多，常见的疾病有导管内乳头状瘤、乳腺增生、乳腺导管扩张症和乳腺癌。单侧单孔的血性溢液应进一步检查，若伴有乳腺肿块更应重视。

　　3.皮肤改变。乳腺癌引起皮肤改变可出现多种体征，最常见的是肿瘤侵犯Cooper’s韧带后与皮肤粘连，出现“酒窝征”。若癌细胞阻塞了淋巴管，则会出现“橘皮样改变”。乳腺癌晚期，癌细胞沿淋巴管、腺管或纤维组织浸润到皮内并生长，形成“皮肤卫星结节”。

　　4.乳头、乳晕异常。肿瘤位于或接近乳头深部，可引起乳头回缩。肿瘤距乳头较远，乳腺内的大导管受到侵犯而短缩时，也可引起乳头回缩或抬高。乳头湿疹样癌，即乳头Paget’s病，表现为乳头皮肤搔痒、糜烂、破溃、结痂、脱屑、伴灼痛，至乳头回缩。

　　5.腋窝淋巴结肿大。隐匿性乳腺癌乳腺体检摸不到肿块，常以腋窝淋巴结肿大为首发症状。医院收治的乳腺癌患者1/3以上有腋窝淋巴结转移。初期可出现同侧腋窝淋巴结肿大，肿大的淋巴结质硬、散在、可推动。随着病情发展，淋巴结逐渐融合，并与皮肤和周围组织粘连、固定。晚期可在锁骨上和对侧腋窝摸到转移的淋巴结。

　　附二、随访

　　（一）临床体检：最初两年每4-6个月一次，其后3年每6个月一次，5年后每年一次。

　　（二）乳腺超声：每6个月一次。

　　（三）乳腺钼靶照相：每年一次。

　　（四）胸片：每年一次。

　　（五）腹部超声：每6个月一次，3年后改为每年一次。

　　（六）存在腋窝淋巴结转移4个以上等高危因素的患者，行基线骨扫描检查，全身骨扫描每年一次，5年后可改为每2年一次。

　　（七）血常规、血液生化、乳腺癌标志物的检测每6个月一次，3年后每年一次。

　　（八）应用三苯氧胺的患者每年进行一次盆腔检查