天津医科大学总医院神经外科 杨学军  

　　共同作者：江涛   陈忠平   漆松涛

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　　杨学军,江涛,陈忠平,漆松涛. 脑胶质瘤的规范化和个体化治疗与临床实践[J]. 中国神经精神疾病杂志,2009,06:321-322. 天津医科大学总医院神经外科杨学军

　　现代医学对脑肿瘤研究的进步主要体现在分子病因及病理学研究、诊治技术和治疗理念三个方面。经过二十余年的积累，对恶性脑肿瘤的分子生物学和分子遗传学、信号转导通路、细胞起源、恶性进展和生物学特性等方面的认识不断深入；近三十年间，WHO中枢神经系统肿瘤分类相继更新了四版，各肿瘤病种、亚型及其不同组织学表现形式的病理学特点得以精确注释，并附加描述了各类肿瘤的流行病学、临床症状与体征、影像学、结局和预测因素；四十年以来，以CT和MRI为代表（还包括PET-CT、SPECT、脑磁图）的影像学技术的发明与应用，促进了脑肿瘤诊断和治疗的飞跃发展。脑肿瘤的不同研究领域之间更是不断地交叉与融合。分子神经病理学归纳了脑肿瘤发生与发展的基因特征（genetic profile）；脑肿瘤的影像学诊断从明确肿瘤病种深入到尝试对肿瘤亚型的拟诊和生物学特性的描述；功能影像技术直观展示了肿瘤同白质传导束的关系、皮层功能区的定位和肿瘤的分子及代谢信息。在微创理念和医学技术的支持下，恶性脑肿瘤全切率提高而手术后致残、致死率下降，各种改良的综合治疗措施和新疗法为恶性脑肿瘤的治疗带来了曙光[1]。

　　脑肿瘤的临床诊治实践必须有章可循，才能尽量避免治疗过度、治疗不足及治疗错误的发生，为患者提供更好的医疗服务；脑肿瘤基础与临床研究所获得的纷繁的知识和成果，通过转化医学（translational medicine）模式进一步提高脑肿瘤总体医疗水平，也必须遵守标准的诊治程序。无论原发性还是继发性脑肿瘤，患者独特的临床因素，以及肿瘤本身生物学行为及基因背景的不均一性，都决定了对每个病人的治疗选择和预后判断都必须进行个体化的决策。正因为如此，我们组织了“恶性脑肿瘤规范化及个体化的临床实践导向”专刊，内容涉及美国NCCN神经系统肿瘤临床实践指南（2008）解读、脑胶质瘤手术理念、脑胶质瘤的分子影像学、脑胶质瘤相关认知功能障碍、以医院为基础的中枢神经系统肿瘤登记（见七月刊），以及脑肿瘤个体化及标准化诊治相关的临床研究文章。所有内容将在本刊六月和七月两期连续刊出。

　　专刊解读了“美国NCCN神经系统肿瘤临床实践指南（2008）” [2]。NCCN是由世界顶级癌症中心组成的非营利性学术联盟，其制订的《NCCN肿瘤学临床实践指南》不仅是美国肿瘤领域临床决策的标准，也已成为全球肿瘤临床实践中应用最为广泛的指南。NCCN指南中所有建议的制定都同时考虑循证医学证据和专家共识两个方面的因素。按照循证医学证据水平高低和专家组意见是否一致，衡量推荐意见的可信程度。1级推荐：有高水平的循证医学证据，获得专家的一致同意；2A级推荐：有循证医学证据但水平较低，结合了医生的临床经验，获得专家一致同意；2B级推荐：有循证医学证据但水平较低，结合了医生的临床经验，虽未获得一致同意但也不被大多数人反对；3级推荐：大多数人不同意进行推荐。《NCCN肿瘤学临床实践指南》每年均会依据新的循证医学证据进行更新，为临床医生提供最前沿的治疗方案。

　　由于存在医疗体制、医疗水平与患者等方面的差异，在中国直接应用以上指南仍存在一定困难。鉴于此，中国神经肿瘤专家们密切合作，着手制订了“中国胶质瘤诊断治疗共识”，并为尽早制定出增加循证医学证据的“中国神经系统肿瘤临床实践指南”而努力。如下工作有助于我们加快这一工作进程：①建立以医院为基础的中枢神经系统肿瘤登记工作，对来自于不同医疗机构的数据依照循证医学的方法进行比较和统计分析，还可对数据进行合理的合并从而形成一系列大样本数据库，为验证新疗法、制定科学合理的诊治指南及临床治疗路径提供可靠、有效的支持数据。②从回顾型向前瞻型临床荟萃分析（Meta-analysis）转换。临床荟萃分析通过收集对某一疾病各种疗法的小样本、单个临床试验的结果，进行合并及统计分析，为医学决策提供了良好的依据，是循证医学的主要内容和研究手段。前瞻型临床荟萃分析可以提高对试验选择、研究终点确定，试验同质性等的认可程度，更好的避免出版偏倚，更早得到分析结果。③推动国内医学中心以及国际间合作开展的前瞻性临床试验，与临床荟萃分析相互补充、各取所长。 

　　手术切除，联合放射和化学治疗仍是不同版本脑肿瘤治疗指南所坚持的总原则，而手术方案是个体化治疗中决定预后的主要因素之一。功能核磁共振成像提示，脑解剖功能区的传统定位常常与临床病人的个体状况不符，相同脑功能不仅局限于一个脑区，还可能分散于不同脑叶；肿瘤的发生会造成脑功能区移位或代偿，神经传导束的推移及或破坏；脑肿瘤切除术后，脑组织可发生结构和功能的重塑。在多种定位和监测技术引导下，功能区的脑肿瘤手术已由单纯解剖模式向个体化的解剖-功能模式转化[2，3]。化疗和放疗个体化方案的核心是预知病人对治疗的敏感性。以往经验型化疗及放疗方式可能延误恶性脑肿瘤病人的最佳治疗时机，并造成病人的经济损失。化疗方案的个体化是恶性脑肿瘤药理治疗的必然方向，目前主要通过检测恶性脑胶质瘤中化疗相关分子和染色体1p/19q杂合性缺失，来指导化疗方案的制定。O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase,MGMT)高活性或在肿瘤中高表达、MGMT启动子呈非甲基化状态，预示着肿瘤对烷化剂如替莫唑胺耐药；肿瘤细胞内拓扑异构酶II（Topoisomerase II，topo II）低表达预示对鬼臼碱类如替尼泊甙耐药； P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）、谷胱甘肽/谷胱甘肽-S 转移酶表达增高可能会产生肿瘤交叉耐药现象。肿瘤细胞原代培养及体外药敏试验也可以对临床用药起到筛选作用。个体化预测恶性脑肿瘤放疗的敏感性尚缺乏可靠的预测指标。放疗和化疗要达到辅助“根治”胶质瘤的目的，进一步阐明治疗抵抗的分子机制应该是关键。

　　恶性胶质瘤发生和进展相关的细胞信号转导通路的研究和Bench to Bedside的转化医学模式，为肿瘤个体化治疗提供了契机和工具。近年已开发出一系列的小分子靶向药物和单克隆抗体，主要针对肿瘤细胞的克隆性存活、增殖、凋亡、侵袭和血管形成等与肿瘤的生物学行为相关的过程，包括酪氨酸激酶抑制剂、血管生成抑制剂、整合素抑制剂等。根据病人自身的肿瘤基因遗传学信息和分子标志物辅助诊断指导下的个体化治疗，将成为肿瘤治疗中新的主题；个体化设计的靶向治疗方案，也会从单靶点抑制发展到多靶点治疗。

　　精确地评估病人的治疗反应也是个体化医疗的重要内容。对于临床医生来说，根据对肿瘤治疗反应的判断，可以继续进行有益的治疗，终止无作用的治疗，避免不必要的毒性和医疗费用。病人的生存状态、生存期和影像学反映出的肿瘤消长仍是目前判断疗效的主要指标。本刊中进一步强调了重视包括认知功能在内的神经功能评估。脑肿瘤对治疗的影像反应，一般依据Macdonald标准[4]进行判断，亦即对强化肿瘤部分进行定量。MRI T1的对比增强可以反应高级别脑肿瘤的内皮细胞增殖，提示血脑屏障的破坏和血管的渗漏,但并不等同肿瘤实体的影像，亦不具有肿瘤特异性，在梗死、炎症、坏死等病灶也存在。依据MRI T1的对比增强评估疗效时，应谨防对假性进展和假性反应的误判。脑胶质瘤综合治疗过程因脑组织损害、脑坏死而出现毛细血管通透性增高和血脑屏障破坏均可使MRI T1出现对比增强，易被误判为是肿瘤进展；而治疗中如使用类固醇激素或内皮细胞生长因子的抑制剂等，由于减少了异常的血管渗漏而出现MRI T1对比增强减低，呈假性治疗反应，尤其易出现在抗血管形成的靶向治疗中。功能影像学的开发和肿瘤循环标志物的找寻可能会帮助我们在治疗过程中动态监测病人对治疗的反应，及时调整治疗方案。

　　脑肿瘤的标准化和个体化治疗间互相补充、相辅相承，将进一步提高脑肿瘤的治疗效果。但还必须强调，脑肿瘤的标准化和个体化诊疗必须与“生物―心理―社会”的医学模式一致。脑肿瘤医疗的目的不仅要实现患者生存数量与生命质量的和谐统一、考虑肿瘤病情的需要，还应权衡治疗的性效比，并对病人的社会经济及心理状态做出综合评价。这样，才能让脑肿瘤的标准化和个体化治疗措施，成为真正符合“患者需要”的医疗方案。

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