摘要 颅外生殖细胞瘤在儿童期罕见，0-4岁的儿童发病率男孩为百万分之7，女孩为百万分之5.8，是胎儿和新生儿时期最常见的肿瘤。儿童期的生殖细胞瘤分为成熟畸胎瘤、未成熟畸胎瘤和恶性生殖细胞瘤三类。卵黄囊瘤可以分泌甲胎蛋白，无性细胞瘤、精原细胞瘤、绒毛膜癌可以产生绒毛膜促性腺激素，这两者对于包含上述成分的GCTs是具有特异性的肿瘤标记物，可用于评估疗效和随访。肿瘤的完全切除和根据不同危险度的铂类药物化疗是目前颅外生殖细胞瘤的主要治疗方案。天津市肿瘤医院儿童肿瘤科李璋琳

　　关键词：新生儿 生殖细胞瘤

　　概述

　　颅外生殖细胞瘤（germ cell tumors，GCTs）是一类发生于颅外、起源于原始生殖细胞的良性和恶性肿瘤，而原始生殖细胞来自于胚胎生成期的卵黄囊组织[1]。GCTs在儿童期罕见，约占15岁以下儿童恶性肿瘤的3%，美国的一项统计表明0-4岁的儿童发病率男孩为百万分之7，女孩为百万分之5.8。胎儿和新生儿时期最常见的肿瘤就是GCTs[2]。

　　在新生儿期，大多数GCTs发生于性腺外的中线附近，骶尾部为主，Isaacs统计了464例新生儿颅外GCTs，约46%发生于骶尾部，男女比例为1:3，其他部位没有明显的性别差异[3]。

　　大多数GCTs的临床表现是发现肿块，胎儿期是产前B超检查发现，新生儿期多是由查体发现。少部分病例表现为胎儿水肿、早产、先露异常、难产。心包内畸胎瘤通常表现为心包积液和填塞。

　　关于GCTs的病因目前还没有定论，尽管有些实验提示环境因素和某些遗传学因素可能与发病相关，但大多数病例是由于散发的基因突变造成发病[4]。

　　组织学分类及肿瘤标记物

　　根据世界卫生组织（WHO）的分类，将生殖细胞瘤分为以下7类：无性细胞瘤、卵黄囊瘤、胚胎癌、多胚瘤、绒毛膜癌、畸胎瘤、性腺母细胞瘤，但由于很多类型在儿童中罕见，因此目前国际上通常将儿童的GCTs分为成熟畸胎瘤、未成熟畸胎瘤和恶性生殖细胞瘤三类。

　　成熟畸胎瘤是最常见的组织亚型，肿瘤内可以见到来自内、中、外三个胚层分化良好的组织，属良性肿瘤。

　　未成熟畸胎瘤同样来自三个胚层组织，但可以见到未成熟组织、原始神经上皮，根据组织分化程度分为0-3级。未成熟畸胎瘤多发生于幼儿的性腺外和接近于青春期女孩的卵巢，但组织学分级和患儿的年龄无关[5,6]。在临床治疗中，通常将未成熟畸胎瘤归为恶性生殖细胞瘤。

　　恶性生殖细胞瘤大多数是生殖细胞来源，但有报道罕见病例存在体细胞来源的恶性组织。

　　新生儿GCTs绝大多数是发生于骶尾部、腹膜后、纵膈和颈部等中线部位的畸胎瘤（成熟畸胎瘤和未成熟畸胎瘤），Isaacs报道在新生儿期GCTs的发病顺序是畸胎瘤、卵黄囊瘤、绒毛膜癌和性腺母细胞瘤，约有5.8%的患儿含有卵黄囊瘤成分[3]。恶性生殖细胞瘤可以单独发生，也可以与未成熟畸胎瘤合并发生[7]，但目前尚没有胎儿期和新生儿期的畸胎瘤中合并绒毛膜癌或胚胎癌的报道 [3]。

　　卵黄囊瘤可以分泌甲胎蛋白（alpha-fetoprotein ，AFP），无性细胞瘤、精原细胞瘤特别是绒毛膜癌可以产生绒毛膜促性腺激素（beta-human chorionic gonadotropin，ß-HCG），对于包含上述成分的GCTs是具有特异性的肿瘤标记物，可以用于对肿瘤治疗后的连续性随访。

　　临床分期和危险度分级

　　临床分期直接影响GCTs的预后，与成人生殖细胞瘤不同，目前应用最广的是Brodeur临床外科分期系统[8]:

　　Ⅰ期：完全切除，切缘及区域淋巴结无镜下残留

　　Ⅱ期：肉眼切除，镜下残留，包膜受累或淋巴结阳性

　　Ⅲ期：肿瘤肉眼残留，受累淋巴结＞2cm或胸腹水中瘤细胞阳性

　　Ⅳ期：肺、肝、脑、骨、远处淋巴结的转移

　　大量实验证实，影响儿童颅外GCTs的主要预后因素包括组织学类型、年龄、原发部位、分期和化疗方案等 [9,10]，为了使GCTs患儿获得最大程度的生存率的同时尽量减轻治疗相关后遗症， POG（Pediatic Oncology Group）和CCG（Children Cancer Group） 两大国际儿童肿瘤组织结合原发部位和Brodeur分期制定了更加详细的危险度分级计划，治疗中根据上述危险度分级采用不同的化疗方案和疗程[11,12]：

　　低危组，Ⅰ期性腺和性腺外恶性生殖细胞瘤；任何部位的成熟和未成熟畸胎瘤；

　　中危组，Ⅱ-Ⅳ期性腺和Ⅱ期性腺外生殖细胞瘤；

　　高危组，Ⅲ-Ⅳ期性腺外生殖细胞瘤。

　　治疗

　　手术和化疗是目前颅外生殖细胞瘤的主要治疗方案。肿瘤完全切除和合适的化疗方案是影响儿童恶性生殖细胞瘤的疗效和预后最主要的因素。术后镜下残留病例的生存率仅是无残留病例的一半左右，铂类药物应用以后，GCTs的5年生存率已经提高到90%以上[11-14]。而在铂类药物之前的VAC等方案治疗恶性生殖细胞瘤复发和进展率分别为47%和89%[16]。因此，PEB方案仍然是国际上广泛采用的“金标准”方案，但由于顺铂有一定的耳毒性和肾毒性，因此用卡铂代替顺铂的JEB方案具有同样的效果[13,15]。

　　（一）成熟和未成熟畸胎瘤

　　成熟和未成熟畸胎瘤的治疗是单纯手术切除，手术尽量做到广泛切除即切缘阴性，术后密切随访观察，手术完全切除的卵巢、睾丸和性腺外的未成熟畸胎瘤的3年无复发生存率分别为97.8%、100%和80%[19]。部分骶尾部畸胎瘤呈哑铃状，可以向盆腔内生长造成膀胱和直肠压迫，术前应警惕，需完善术前的影像学检查，做好充分的术前准备。睾丸的成熟畸胎瘤和表皮样囊肿可以单纯切除肿物，保留睾丸。部分未成熟畸胎瘤含有卵黄囊瘤成分，术前AFP可以异常升高，术后应定期连续性地进行检测，尽快地能够发现肿瘤复发或进展。 有文献报道，畸胎瘤的术后复发率约在10-21%，多发生在术后3年内[17,18]。因此包括局部检查和血清AFP检查应至少随访3年。在复发病例中约有一半是恶性，这部分病例应进行辅助化疗。

　　（二）恶性生殖细胞瘤

　　1睾丸恶性生殖细胞瘤多发生在4岁以前，经阴囊的活检可能会增加腹股沟淋巴结的转移的机会，经腹股沟切口的根治性睾丸切除+精索高位切除术是睾丸恶性生殖细胞瘤术式的最佳选择。腹膜后淋巴结切除术对于幼儿并不能改善疗效，而CT、MRI及升高的肿瘤标记物足够用于临床分期[20,21]。CCG和POG的研究表明，Ⅰ期睾丸GCTs术后密切观察，6年无事件生存为82%，Ⅱ期和复发的Ⅰ期病例经过4周期标准剂量PEB方案的化疗后，6年生存率达到100%[11,20,21]，15岁以下Ⅲ、Ⅳ期患儿接受手术治疗随后进行4周期标准剂量或大剂量PEB方案化疗，6年生存率为100%，无事件生存率分别是100%和94%[12]。欧洲的协作组采用JEB方案化疗获得了基本一致的结果[13]。睾丸恶性生殖细胞瘤的推荐治疗方案是：

　　Ⅰ期：根治性手术（经腹股沟的睾丸切除+精索高位切除术，无需行腹膜后淋巴结清扫术），术后定期复查局部情况并连续性监测肿瘤标记物AFP变化。

　　Ⅱ-Ⅳ期：根治性手术，术后4-6周期标准剂量PEB方案化疗（或6周期JEB方案）。

　　由于睾丸GCTs的生存率较高，目前多项减量化疗的临床研究正在进行，以便减少铂类化疗药造成的耳毒性和肾毒性。

　　2卵巢GCTs在新生儿很罕见，在8、9岁以后发病率才逐渐升高，19岁达到高峰。多个大宗病例统计手术加PEB（JEB）化疗的治疗方案获得了90%以上的长期生存率[11,12,22]。卵巢GCTs的推荐治疗方案是：

　　Ⅰ-Ⅳ期：手术切除患侧卵巢，保留子宫和对侧卵巢，术后4-6周期标准剂量PEB方案化疗（或6周期JEB方案），不可切除的肿瘤可在活检后行新辅助化疗，评估后延期手术，在完整切除肿瘤的同时，尽量保留器官和功能。腹腔镜手术目前没有进行系统评估，暂不推荐在儿童使用。

　　3新生儿GCTs主要发生于性腺外，其中骶尾部肿瘤占绝大多数。对于性腺外GCTs，年龄是重要的预后因素，年龄越小预后越好，12岁以上患儿的死亡危险是12岁以下患儿的6倍[9]。

　　对于性腺外的GCTs，术前的化疗比性腺肿瘤更重要。骶尾部恶性GCTs多表现出进展性，并且有1/3出现转移，因此术前新辅助化疗可以明显提高手术切除率及生存率，并减少手术造成的严重并发症或致残。POG和CCG统计，性腺外GCTs的总体生存率在80-90%，无事件生存率在75-85%[23]。性腺外GCTs的推荐治疗方案：

　　Ⅰ-Ⅱ期：手术+术后4-6周期标准剂量PEB方案化疗（或6周期JEB方案）。

　　Ⅲ-Ⅳ期：活检+术前化疗+手术+术后4-6周期标准剂量PEB方案化疗（或6周期JEB方案）。任何分期的骶尾部GCTs的手术必须切除尾骨。

　　4化疗方案：

　　PEB：顺铂20mg/m2/d，d1-5；依托泊苷100mg/m2/d，d1-5；博来霉素15mg/m2/d，d1；每21天一周期。

　　JEB：卡铂600mg/m2/d，d2；依托泊苷100mg/m2/d，d1-5；博来霉素15mg/m2/d，d3；每21-28天一周期。

　　不可切除的肿瘤在实施术前新辅助化疗之前必须取得组织学诊断，否则很多病例在延期手术后的标本中由于肿瘤坏死无法诊断。

　　（三）复发性GCTs的治疗，可以实施二次手术和PEB方案挽救性化疗；术前化疗有助于完整切除肿瘤；如果挽救性手术仍无法完全切除肿瘤，可以考虑放射治疗，参照成人GCTs的紫杉醇和吉西他滨方案及自体干细胞支持下的大剂量化疗也可以考虑，但目前只有小样本报告[24]。