妊娠合并糖尿病的管理

――需兼顾血糖控制与妊娠结局南方医科大学第三附属医院内分泌科沈洁

        编者按：目前，随着我国肥胖和糖尿病日益流行与年轻化，以及妊娠的逐渐高龄化，妊娠期间处于高血糖状态的患者也日益增多。无论是糖尿病合并妊娠，还是妊娠期糖尿病（GDM），妊娠期间的高血糖都严重威胁母婴健康，甚至可使其日后发生代谢性疾病的风险显著增加。为此，内分泌科医生和妇产科医生需携手合作，优化妊娠期血糖控制、改善妊娠结局！

管理妊娠合并糖尿病需要兼顾血糖控制及妊娠结局

诊断标准更新带来妊娠糖尿病增加

基于高血糖和不良妊娠结局（HAPO）研究，国际糖尿病与妊娠研究组（IADPSG）和美国糖尿病协会（ADA）先后于2010年、2011年开始实行GDM新诊断标准。ADA指南首先明确了如何区分孕前糖尿病和GDM，即对有危险因素的孕妇，要在产前首次就诊时应用普通糖尿病的诊断标准：HbA1c ≥ 6.5% 及FPG ≥ 7.0 mmol/L 或随机血糖≥ 11.1 mmol/L 则考虑为孕前糖尿病合并妊娠；对于未确诊糖尿病的孕妇，在怀孕第24~28 周时再进一步筛查是否患有GDM。而对GDM筛查诊断方法和标准更新的最大变化在于：①取消两步法（50g 糖负荷试验→ 100g OGTT），采用75g OGTT 一步法；②诊断切点下调，诊断标准更加严格；③只要其中任意一点血糖值异常即可诊断为GDM（表1）。2011年12月，我国开始实施的中国卫生部GDM诊断卫生行业标准也推荐了ADA这一诊断标准。随着GDM新诊断标准的执行，我国面临GDM患病率明显上升所带来的巨大挑战。2012年流行病学资料显示中国GDM发病率约17.5%。加强妊娠期高血糖的规范化管理以减少母婴近、远期并发症意义重大。

妊娠期高血糖的危害

HAPO研究发现，即使孕妇血糖轻度升高，尚未达到以往认为的GDM标准，随着血糖水平的升高，大于胎龄儿、剖宫产、新生儿低血糖和高胰岛素血症等不良妊娠结局的发生风险也会增加。有研究显示，孕期高血糖不仅增加早产、巨大儿、胎儿畸形、产伤、新生儿低血糖、新生儿呼吸窘迫综合征、羊水过多、酮症酸中毒等近期不良事件的发生率，同时也会增加妊娠糖尿病孕妇子代远期并发症的发生率，如儿童期肥胖、成年后2型糖尿病与心血管疾病。因此，为了确保母婴健康、获得良好的妊娠结局，糖尿病患者在计划妊娠时和整个妊娠期都应当严格控制血糖。

妊娠期过度饮食控制的危害

GDM患者在确诊之后可先行饮食控制和运动疗法3~5天，但孕妇每日热量不宜过低。若过度限制每日饮食摄入量，可引起饥饿性酮症，从而影响胎儿神经系统发育；还可引起低血糖及营养不良，导致低体重儿及胎儿生长受限发生率增加。饮食控制应保证母婴的能量需要，尽可能选择低升糖指数的碳水化合物，以控制餐后高血糖。

合理饮食、运动基础上应及时起始胰岛素治疗

妊娠期血糖控制目标

为了确保母婴在整个孕期更为安全，ADA 指南同样推荐了妊娠期间血糖的严格控制目标(表2)。如此严格的血糖控制目标是根据正常孕妇妊娠期间的血糖水平来制定的，旨在为了更好的减少高血糖对母婴健康的损害，改善母婴近期与长期健康结局。

及时起始胰岛素，避免过度饮食控制

中华医学会妇产科学分会产科学组与中华医学会围产医学分会妊娠合并糖尿病协作组制订的《妊娠合并糖尿病诊治指南（2014）》推荐，糖尿病孕妇经饮食控制3~5天后，测定24小时血糖（包括三餐前30 min、三餐后2h和夜间血糖）和尿酮体。若血糖水平达标且无其他高危因素，则可每周至少监测1次全天血糖（包括末梢空腹血糖及三餐后2h末梢血糖共4次），等待分娩；若血糖水平不能达标，如空腹或餐前血糖≥5.3mmol/L，或餐后2小时血糖≥6.7mmol/L，或饮食控制后出现饥饿性酮症、增加热量摄入后血糖又超过妊娠期标准者，则应及时合理起始胰岛素治疗，避免过度控制饮食。2013版《中国2型糖尿病防治指南》中也明确建议，GDM患者应避免使用口服降糖药物，通过饮食治疗血糖不能控制时，应及时起始胰岛素治疗；对于孕前服用口服降糖药的糖尿病患者，也应在计划妊娠前停用口服降糖药并开始胰岛素治疗使血糖达标后再怀孕，以改善妊娠结局，使母婴均获益。

 更有效、安全、方便的胰岛素更好满足妊娠合并糖尿病患者的需求

正常妊娠期间，孕妇的血糖变化呈现空腹和餐前血糖偏低、餐后血糖升高的特点，在孕晚期更为明显。而与正常孕妇相比，GDM患者的餐后血糖升高则更为显著。出于安全性考虑，CFDA迄今未批准任何口服降糖药物用于治疗妊娠期高血糖，不透过胎盘的胰岛素由此成为妊娠期血糖管理药物选择的标准。

为了兼顾有效性与安全性，妊娠期间的胰岛素治疗应力求模拟正常生理状态下的胰岛素分泌模式――胰岛素分泌于进餐后30~45 min 达到高峰，餐后90~120 min 恢复到基础状态。然而，临床上目前广泛应用的短效人胰岛素与其并不完全相符，主要表现为起效慢、达峰慢、峰值浓度低，且作用时间长，结果导致一方面餐后血糖控制不佳，另一方面下一餐餐前低血糖的发生风险大大增加。相比之下，速效胰岛素类似物（如门冬胰岛素）能更好地模拟生理性胰岛素分泌模式。它起效快，峰值高，回落快，可以更为安全、有效地控制餐后血糖，尤其适合于妊娠期高血糖患者的血糖特点。而且，门冬胰岛素起效更快这一特点使其可以餐前即刻注射，从而克服了人胰岛素需要餐前30 min注射的不便，有利于提高患者的依从性。

 门冬胰岛素在治疗妊娠合并糖尿病中优势明显

门冬胰岛素于2009年获CFDA批准用于妊娠合并糖尿病，与人胰岛素相比，它可以更为安全、有效地控制餐后血糖，同时改善妊娠母婴健康结局。

Mathiesen等研究发现，与短效人胰岛素相比，门冬胰岛素不仅能更好地控制餐后血糖，而且全天低血糖发生率下降28%，这得益于夜间低血糖和白天低血糖的全面减少（分别下降52%和15%）。在妊娠结局方面，Lloy及Mathiesen的研究均证明，与短效人胰岛素相比，门冬胰岛素治疗使更多患者成功分娩（87.3% vs. 79.4%），足月产的患者比例也更高（72.8% vs. 60.9%，P=0.028），而胎儿发生夭折（8.9% vs. 12.1%）和先天畸形（4.3% vs. 6.6%）的比例更低。Pettitt等研究发现，与人胰岛素相比，门冬胰岛素比能更有效降低餐后血糖。与基线相比，第6周时门冬胰岛素治疗组比人胰岛素治疗组的平均血糖（C1.09±0.54 mmol/l vs.C0.54±0.74 mmol/l, P= 0.003)与C肽(C0.50±0.67 nmol/l, vs.C0.30±0.70 nmol/l, P= 0.027)下降更多。相比于需在餐前30 min注射的人胰岛素，只需在餐前5 min注射的门冬胰岛素更适合于妊娠合并糖尿病患者。范玲等研究发现，门冬胰岛素组三餐餐后2 h血糖均低于生物合成人胰岛素组，且门冬胰岛素组的孕妇满意度显著高于生物合成人胰岛素组（87.5％ vs.75％，P＜0.0l）。

     妊娠期血糖管理需兼顾血糖控制与妊娠结局。更好地模拟生理性胰岛素分泌的速效胰岛素类似物门冬胰岛素能更好地满足妊娠期高血糖患者管理的需求，同时使患者在安全性、方便性方面获益更多。