有甲状腺激素抵抗的妇女( 甲状腺激素以及促甲状腺激素的水平过
高不是由于免疫因素所致) 流产率较高,提示甲状腺激素
对于胚胎有直接的毒性作用。孕早期的甲亢可使自然流产
率及治疗性人工流产率增加至 25. 7%[1]妊娠中、晚期甲
亢主要影响胎儿、胎盘的正常发育,母体甲状腺分泌过多会
抑制腺垂体分泌促性腺激素的作用,影响三羧酸循环的氧
化磷酸化过程,使胎盘能量不足、胎盘功能低下,胎儿生长
受限的发生率增加。引起胎儿生长受限的 4 个因素为: 孕
妇甲亢持续时间≥30 周,Graves 病病史≥10 年,毒性弥漫
性甲状腺肿在 20 岁以前发病,分娩时孕妇 TSH 受体抗体
水平≥30%[7]。多数学者认为,妊娠期甲亢血清甲状腺激
素水平升高可使神经、肌肉兴奋性增高,机体耗氧增加,去
甲肾上腺素和血管紧张素增加,引起血管痉挛和宫缩加强,
导致流产、早产、妊娠期高血压疾病的发生。由于妊娠期血
容量增加,引起充血性心力衰竭。胎盘功能低下、孕妇并发
症增多,增加了围产期的发病率和死亡率。
妊娠合并甲亢导致的早产与宫内供血、供氧不足致内
源性前列腺素 E2分泌增加,进而诱发宫缩有关。此现象已
在动物实验证实。甲亢所致的母体长期交感神经兴奋、耗
氧量增加、ATP 储存减少,胎盘-胎儿能量供应不足而导致
缺氧,致胎儿生长受限,从而进一步造成低出生体重儿等发病率增高。
妊娠合并 Graves 病时,相关的免疫球蛋白能通过胎盘
导致胎儿及新生儿甲亢,胎儿甲亢会导致早产、颅骨早闭、
眼球突出、胎儿水肿、肝脾肿大、血小板减少。
2. 3 妊娠合并甲亢对产程和分娩的影响 妊娠合并甲亢
并不是剖宫产的指征。但因其可导致严重并发症增加,故
会相应增加剖宫产率。在少数案例中,分娩、剖宫产以及感
染可以使甲亢加重,诱发甲亢危象的发生。
甲亢经药物控制良好者,产程和分娩不会有太大风险。
但是病情控制不满意或未用药者,产程和分娩有诱发甲状
腺危象的可能。患者可能会出现甲亢的极端症状,尤其是
心血管症状( 心悸、心动过速和快速心室率房颤) 。如果症
状严重,可能会出现高心排出量心衰。脉压常升高,但是血
压多为正常。如果症状持续时间长,可能会发生休克。一
般都会出现发热,多在应激几小时开始出现,体温呈进行性
升高,可超过 40℃。精神异常也常出现,包括不安、精神错
乱、惊厥和昏迷。也可出现严重腹泻、恶心、呕吐和非特异
性的腹痛。如果怀疑甲亢危象,则应及时治疗。
3 妊娠合并甲亢对妊娠结局影响的循证医学依据
妊娠合并甲亢会导致不良妊娠结局的发生,包括流产、
胎儿生长受限、早产、胎盘早剥、妊娠期高血压疾病、子痫前
期、感染和围产儿死亡率增加。Millar 等[8]为了研究妊娠
合并甲亢对于新生儿体重以及母体子痫前期发病的影响,
将 181 例妊娠合并有甲亢的妇女分为 3 组,孕期和分娩时
甲状腺功能( 甲功) 均控制正常的控制良好组( 34 例) ; 孕
期患有甲亢但在分娩时甲功控制正常的孕期控制良好组
( 90 例) ; 孕期和分娩时均为甲亢状态的未控制组( 57 例) 。
发现与正常妊娠的妇女相比,低出生体重儿的发生风险在
控制良好组为 0. 74( 95%CI 0. 18 ~0. 38) ,孕期控制良好组
为 2. 36( 95% CI 1. 36 ~ 4. 12) ,未控制组为 9. 24( 95% CI
5. 37 ~ 15. 6) 。重度子痫前期的风险在未控制组较控制良好
组显著升高( OR = 4. 74,95% CI 1. 47 ~ 19. 7) 。升高的
TSH 受体抗体水平与子痫的发病无关。该研究证明了治疗
妊娠合并甲亢能改善预后。这一结论同样由另一项研究证
实,这项研究表明甲亢未控制者死产率为 24%,而接受治
疗者仅为 5% ~ 7%; 治疗还使早产发生率从 53% 降低到
9% ~ 11%[1]。Pillar 等[9]进行了一项回顾性研究,收集了以色列 19
年间 185 636 名单胎妊娠妇女,其中甲亢的发病率为
0. 1% 。发现以下危险因素与甲亢显著相关: 胎盘早剥、剖
宫产率以及母体年龄。正常组与甲亢组孕妇围产结局无明
显差异。并且,甲亢是剖宫产的独立危险因素,控制混杂因
素后,合 并 甲 亢 组 和 对 照 组 剖 宫 产 率 分 为 20. 1% 和
13. 1% 。复发性流产、妊娠期高血压疾病的发生率在妊娠
合并甲亢组明显升高。新生儿结局例如 1 min Apgar 评分、
5 min Apgar 评分、先天畸形以及胎儿生长受限的发生率在
两组之间差异无统计学意义。虽然以前研究认为,妊娠合
并甲亢的妇女胎儿生长受限的发生率会明显升高,但在该
研究中甲亢组和对照组间无明显差异。这可能是由于孕期
甲功控制良好从而降低了其他合并症的发生。
Hamburger[10]的一项回顾性研究,纳入 11 项报道,共
249 例患者,死胎或死产的发生率为 5. 6% ,且有 5% 发生
了胎儿或新生儿畸形。一项随访超过 12 年,纳入 60 例病
例的研究发现,分娩时的甲功生化水平与妊娠结局相关。
早产、新生儿死亡率和母体心衰的发生率在未治疗的甲状
腺毒症患者或者妊娠首次诊断甲亢的患者中更为常见。
充血性心衰在妊娠合并高血压的孕妇中以及手术分娩
的孕妇中更为常见。在出现心脏症状的孕妇中,超声心动
图可以检测到各种程度的左心室功能不全,这些改变可逆,
当甲状腺功能正常后,在数周内仍然可以被检测到。尽管
甲状腺水平正常,仍可以检测到外周血管阻力减小以及心
输出量增加。当患有子痫前期时,妊娠合并甲亢的孕妇在
分娩时或者合并有间接的合并症,例如贫血和感染时,可以
出现左心室失代偿。
妊娠合并甲亢的孕妇妊娠结局取决于其代谢是否得到
了很好的控制。在未治疗或未很好治疗的甲亢孕妇中,子
痫前期、心脏衰竭的发生率高达 17% 和 8%。甲亢控制不
良的孕妇较甲亢控制良好的孕妇重度子痫的发生风险增高
达 5 倍。甲亢危象可发生在未治疗的孕妇中,甲亢性心脏病较
甲状腺危象更多见,是甲状腺素长期对心肌作用的结果,特
征性表现是类似于长期运动的高排出量状态,而正常孕妇
也有这种效应,所以这些因素可以叠加和协同。有报道强
调,未经治疗的甲亢,特别是妊娠期持续时间较长者,可能
导致子痫前期和心衰的危险性增加。据报道,妊娠期甲亢
未经治疗,妊娠早期胎儿死亡率为 5%,与一般人群相似,
但是妊娠晚期胎儿死亡率是一般人群的 4 倍多( 6. 6% vs.
1. 6% )[5]。死产和早产率均显著增加,且可能会发生非免
疫性胎儿水肿。然而大多数研究表明,胎儿先天异常的发
生率未见增加。
早期研究显示,当碘疗法联合或者不联合甲状腺切除
术作为甲亢的惟一治疗方式时,孕妇和胎儿有较高的发生
率和死亡率,甲状腺毒症的发生率接近 70%,围产期的死
亡率约 7%; 自然流产的发生率也很高[11]。有研究发现,
当孕妇在 20 岁前就已经出现 Graves 病,病程超过 10 年,并
且在妊娠期有超过 30 周的时间都处在甲状腺毒症的情况
下,小于胎龄儿的发生率会明显增加。另有研究发现,如果
孕母在受孕时就患有甲亢,流产率为 25. 7%,早产率为
14. 9% ,甲功正常的孕妇则分别为 12. 8% 和 9. 5% 。在一
项回顾性的研究中,188 例患有甲亢的妇女,如果在妊娠晚
期仍患有甲亢,则低出生体重儿的发生率增加 4. 1 倍,且独
立于其他的危险因素存在[12]。
子痫前期是妊娠合并甲亢的最常见并发症。除了国外
的报道外,国内学者研究显示,在妊娠合并甲亢的患者中,
子痫前期的发生率为 17. 1%[13]。甲亢病情反复、控制不佳
与子痫前期的发生率密切相关。甲亢未控制时,其子痫前
期的 OR 值为 4. 74。王允锋等[14]研究发现,对于妊娠合并
甲亢患者,治疗不满意组与治疗满意组相比,并发重度子痢
前期、甲亢性心脏病、胎盘早剥、流产及新生儿低体重发生
的风险明显增加; 治疗不满意组中各有 15. 4% 发生心衰和
甲亢危象。早期诊断并积极治疗甲亢,会减少甲亢危象或
心衰的风险。妊娠合并甲亢如未治疗或治疗不当,易发生
死产、胎儿生长受限。抗甲状腺药物透过胎盘引起的胎儿
甲减以及孕妇甲状腺刺激性免疫球蛋白刺激胎儿引起的胎
儿甲亢,都会增加死产率和胎儿生长受限的发生率。曾
艳[15]研究了25 例妊娠合并甲亢患者的妊娠结局,发现有2
例胎死宫内,1 例发生甲亢危象,15 例剖宫产手术终止妊
娠,10 例经阴道分娩。甲亢患者的妊娠结局与甲亢程度、
妊娠期用药情况有关。轻度甲亢并发症少,程度轻,母胎预
后良好。重症甲亢常伴甲亢性心脏病、重症子痫前期。2
例死胎患者均合并重度甲亢,从而提示重度甲亢患者发生
不良结局的危险性更大。并且 25 例患者中合并妊娠期高
血压疾病者占 32%,发生甲亢危象 1 例( 4%) ,发生死胎 2
例( 8%) ,表明妊娠合并甲亢患者的妊娠合并症及不良妊
娠结局发生率显著升高。因此,甲亢是影响妊娠结局的危险因素之一。
阮晓翠等[16]研究了 80 例妊娠合并甲亢的妇女,分为
治疗组和未治疗组,选择正常妊娠妇女为对照组,发现甲亢
组妊娠期高血压疾病发生率 10. 0%、心力衰竭 3. 8%、剖宫
产61. 4%、早产7. 6%、新生儿窒息 7. 6%、甲状腺功能低下
3. 8% 、病死率 3. 8% ,与对照组相比较,差异均有统计学意
义。治疗组妊娠期高血压疾病、心力衰竭、早产、新生儿窒
息等发生率分别为 3. 3%、3. 3%、3. 3%、0,病死率 0,与未
治组的 31. 6%、15. 8%、21. 1%、15. 8%、10. 5% 相比较,差
异均有统计学意义,而两组甲状腺功能低下发生率、剖宫产
率、畸形发生率等差异无统计学意义。张晓燕等
[17]分析了50 例妊娠合并甲亢病例,妊娠合并甲亢组妊娠结局为妊娠
期高血压疾病 24 例,占 48. 0%,早产 12 例,占 24. 0%,平
均分娩孕周( 36. 8 ±4. 6) 周; 对照组分别为 4 例( 8. 0%) 、2
例( 4. 0%) 、( 38. 8 ± 1. 5) 周,两组比较差异均有统计学意
义; 胎儿生长受限 10 例,平均新生儿体重( 2. 8 ± 0. 8) kg,
对照组胎儿生长受限 2 例,平均新生儿体重( 2. 1 ± 0. 5)
kg,两组比较差异有统计学意义。
综上所述,由于妊娠合并甲亢患者妊娠期的合并症和
并发症的发生率均较高,该类患者应按高危妊娠管理,孕前
及孕期发现的甲亢患者,应积极治疗甲亢,使甲状腺功能达
到或接近正常水平,并在妊娠期间严密监测甲状腺功能。
当妊娠合并甲亢时,妊娠早期会引起流产; 妊娠中晚期可以
发生妊娠期高血压疾病、早产以及胎儿生长受限等,故孕期
要加强观察和控制,定期随访胎儿胎盘功能和预防早产,对
于有不良妊娠史的患者应注意排除甲亢,争取早期诊断并
及时治疗,以改善妊娠结局。坚持药物治疗是减少妊娠期
并发症必要措施之一。
参 考 文 献
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