一

　　心肌致密化不全心肌病再认识

　　New concept of left ventrichlar non-compaction cardiomyopathy

　　首都医科大学北京安贞医院  韩玲

　　美国AHA2006年将心肌致密化不全心肌病（left ventrichlar non-compaction cardiomyopathy， LVNC）归类为原发性遗传性心肌病。病理特征为心室肌小梁异常增多及深陷的小梁隐窝，多累及左心室的心尖部，亦可累及双心室或右心室。北京安贞医院小儿心内科韩玲

　　二

　　LVNC的发病机制是近年来研究的热点，虽已有不少鼠模型的研究，但仍不明确，迄今为止最普遍的结论是，大量的肌小梁是由室壁形成过程中细胞增生、分化和成熟的异常调控引起，特别是NOTCH信号转导通路的影响，但也存在其他的假说。

　　LVNC的流行病学至今缺乏确切的数据，因此LVNC仍被认为是少见异常，实际它的发病率并不明确。文献报道LVNC占心肌病的前三位。近年来报道的发生率有所升高与临床对其认识增强及超声图像分辨率提高密切相关。认识到家族高聚集，强调了一级亲属的超声筛查，也是其中一个因素。北京安贞医院小儿心脏科自2012年加强了LVNC的一级亲属的筛查，120例LVNC儿童先证，其父母240例全部完成超声心动图检测，LVNC 21例（21/240，8.8%），其中UCG左心室收缩功能明显下降6例（EF< 55%），占21例父母的28.6%，EF<50% 4例，这是一个令人震惊的数字。而且这些筛查出的父母大多没有明显的临床症状。虽然，我们缺少中国LVNC的流行病学资料，但是，心脏超声医生对心肌肌小梁的关注及详细的测量，必将促进临床对LVNC的更多认识，对LVNC先证一级亲属的超声筛查又会检出潜在的严重心脏病患者，并给予早期干预，改善预后。

　　三

　　LVNC临床表现各异，严重程度不一，发病年龄可自胎儿―老年，可无症状或终末期心力衰竭，或致命性心律失常、猝死，或血栓栓塞，或各种临床表现共存。许多无症状患者因心脏杂音，或因家族中LVNC筛查中诊断，或因心律失常或传导阻滞而获诊断。其转归报道不一，一般认为儿童预后差于成人，但是各报道相差很大。Ichida报道儿童病例几乎无症状且生存良好，很少死亡或心脏移植，而chin报道7例中3例死亡。Towbin JA报道，虽然新生儿及小婴儿常因伴有全身性疾病如线粒体病或遗传代谢病临床危重且死亡率高，但18月至3岁儿童LVNC的预后较好， 5年非心脏移植存活率达75%。

　　多个报道成人LVNC有室速及心源性猝死的高风险。成人患者自诊断开始计算6年内死亡率47%，有症状者6年内死亡75%。Bhatia等复习了241例超声诊断的孤立性LVNC，随访39个月，每年心源性死亡4%，心源性死亡、心脏移植及ICD植入共6.2%，总体每年8.6%心脏事件（死亡、卒中、ICD、休克、心脏移植）。一级亲属超声筛查LVNC占比30%。目前LVNC的恶性室性心律失常率尚不确定，但是近年来良性过程的LVNC及更低的室性心律失常率的报道明显增多。

　　心室肌小梁的形态和增多是诊断的关键，现有孤立性LVNC及合并先心的LVNC两种临床诊断。LVNC的临床表现多样，轻重相差极大，正是因为不在少数人的心室心肌虽然符合LVNC的诊断标准，但终生无临床症状，降低了临床医生对心肌肌小梁增多的重视，进而影响了预后不良LVNC患者的早诊断早干预，严重影响了预后。Towbin JA提出的8种LVNC亚型的诊断思路，值得我们考虑。对符合超声LVNC诊断标准的患者给出合理的随诊，集大数据以解决目前的LVNC的过度诊断或诊断不足的局面，避免高危LVNC患者的恶性预后。在我们工作中有同样的认知，不仅有以下8类分型，也存在混合型或称分类不明型。

　　（1）良性LVNC：左心室无扩大，室壁无增厚，且心室收缩舒张功能正常称为良性LVNC，约占35%。如果不出现心律失常，预后良好。对这种类型，一些成人心脏科医生认为不能归为心脏病，属于正常变异。换言之，严重临床表现的LVNC多发生在儿童阶段，而这些患儿或成功治愈、或心脏移植或死亡，大多未到成人心脏病医生就诊。良性LVNC可以归类为正常人群，但应给予规范随诊。（2）心律失常型LVNC：LVNC伴有心律失常，左室大小，收缩功能，及室壁厚度均正常。但不除外心律失常是隐匿的，多出现心律失常时才给予诊断。室性心律失常是死亡的独立风险因子。伴心律失常的LVNC预后较无LVNC的室性心律失常预后差。重视LVNC超声筛查较易诊断。（3）扩张型LVNC：LVNC扩张亚型为心室扩大，且左室收缩功能不良。临床过程中可以出现心室壁增厚，心功能正常，以后发展为心室扩大，心功能下降。成人扩张型LVNC与原因不明性扩张型心肌病预后相似。但新生儿及婴儿LVNC扩张型较其他扩张型心肌病预后差，可能与并存的遗传代谢病、遗传性心律失常有关。（4）肥厚型LVNC：肥厚型LVNC表现为左室壁增厚，不对称间隔肥厚，舒张受限，及收缩过度增强。某些伴左室扩张，收缩功能不全可发生在晚期。其预后与肥厚型心肌病相似。（5）肥厚扩张型LVNC：临床表现多样，表现为左室壁增厚，心室扩大，收缩功能不全。这种类型死亡率高，儿科患者多合并遗传代谢病或伴线粒体病。肥厚扩张型LVNC是症状多变LVNC中最常见的一类，其结果左心扩大，心功能不全，心力衰竭。这种类型较其它混合型LVNC预后最差。（6）限制型LVNC：极少见，表现为左房或双房扩大及舒张功能不全。临床症状及预后与限制型心肌病极相似，预后差。典型病例心律失常猝死高危，较少因心力衰竭死亡。

　　（7）右室或双室LVNC：顾名思义即右心室LNVC或双心室LVNC，但目前尚无明确的右心室LVNC 的诊断标准，有文献报道应用左室LVNC的诊断标准。JA Towbin等以右心室心肌肌小梁明显增多，类似海绵样诊断。这些病例大多肌小梁累及右室侧壁，甚至延伸到三尖瓣水平。双心室LVNC罕见，临床尚不明确。（8）伴先天性心脏病LVNC：几乎各种先天性心脏病都有伴LVNC的报道，LVNC可导致心功能不全及心律失常，或两者均有。先天性右心结构异常更多见，尤其Ebstein畸形、肺动脉狭窄、肺动脉闭锁、三尖瓣闭锁、右室双出口。间隔缺损或左心发育不良亦不少见。预后有赖于心血管畸形。然而LVNC增加了术后风险，术前存在心力衰竭，预后不良。[5] 有了良性LVNC的诊断，利于向无症状LVNC患者解释，并给出更合理的临床诊断路径及随诊方案。

　　四

　　LVNC临床诊断主要是无创检查：经胸UCG及MRI。但这两种方法的诊断标准目前仍有高度争议。经胸超声心动图，因易识别、广泛应用、费用低廉，是最常用的诊断方法。超声诊断方法目前主要采用Jenni 等[8]2001提出的4项诊断标准，以收缩末非致密心肌层（non-compaction , NC）与致密心肌层( compaction, C)的比值大于2为主要诊断。但是因为各超声医师对正常变异及LVNC之间的判断及观点不同，NC/C的诊断标准2:1至3:1之间报道不一，未得到统一。应用NC/C或肌小梁厚度的影像学诊断之所以难以确切判断，主要是因为肌小梁的位置、密度及形态各异造成的。Punn及Silverman等应用美国AHA及美国超声学会的心室壁16段法回顾性分析LVNC患者，发现左室EF值与非致密心肌累及心段数成反比。即累及范围越大，心功能越差。小年龄组尤其0-3岁之间累及范围越广预后（死亡及心脏移植）差更明显。随着超声技术的发展，如应变，应变率及斑点追踪都曾用来研究LVNC。虽然一些研究者也应用NC/C做了统计学分析，但仍缺乏金标准，正是因为诊断不同意，致使LVNC一直处于过度诊断或诊断不足的局面。

　　心脏的MRI应用于儿童及成人LVNC的诊断方面均在不断增多。心脏MRI对LVNC的诊断标准是舒张末NC/C > 2.3。但与超声心动图对LVNC的诊断一样也存在同样的争议。Jacquier等曾提出肌小梁层质量占左心室全部心肌质量20%以上为LVN C的诊断标准。放射专家认为采用MRI心肌17解剖段分析能更清楚地辨析肌小梁层，并且MRI对心肌纤维化及钆延迟显像能提供更多的信息。需要注意的是心脏MRI显示的LVNC心尖区致密心肌层变薄，应与心尖室壁瘤相鉴别。

　　2001年开始心脏CT对 LVNC的诊断研究，并认为可以清晰显示左心室非致密心肌层的结构。2007年以来有增多的趋势，但因放射线辐射导致肿瘤风险，尤其对儿童及需长时期随诊的患者，尚不提倡CT诊断。

　　美国辛辛那堤儿童医疗中心对LVNC的影像学诊断采用多种数据分析的方法。首先以经胸超声心动图测定NC/C，并用彩色多普勒观察左心室血流与小梁间隙的交通，详细测量非致密心肌层累及的范围及致密心肌层的厚度，并与正常值比较。用经胸短轴切面逐步旋转切面寻找可能存在的非致密心肌。另外利用CMRI辅助LVNC的诊断，采用钆显像观察心肌瘢痕，同时观察左室大小，室壁厚度，及心室收缩、舒张功能，同时注意排除先天性心脏病。最后在心脏动态下仔细观察心室及肌小梁情况。

　　五

　　临床遗传学近年有了长足发展，明确大多LVNC患者的遗传方式是X-连锁隐性或常染色体显性遗传。常染色体隐性及线粒体遗传（母系遗传）亦有报道。X-连锁的LVNC常伴多系统异常，如Barth综合征（TAZ基因突变），均为男性发病，个别有伴心肌病女性的报道。伴先天性心血管畸形的LVNC有遗传倾向，符合常染色体显性遗传规律。这些家族并非患相同的心血管畸形，一些成员可能仅仅是轻微的畸形，如小VSD，ASD，PDA，甚至已自然闭合而未得诊断，而有些为严重先心，如左心发育不良综合征、Ebstein畸形等。一些家族其遗传的外显率可有下降趋势。Ichida等报道44%的LVNC是遗传性的，其中70%常染色体显性遗传，30%X-连锁隐性遗传。除了基因突变外，多种染色体异常导致的LVNC亦应引起临床的关注，突变包括1p36缺失、7p14q3p14q1缺失、18p亚端粒趋势、22q11q2缺失、22q11q2远段缺失、18三体和13三体、8p23q1缺失、5q35q2-5q35四体、。LVNC的遗传学诊断路线，首先排除染色体异常的因素，再做基因学检测可能是更合理的。

　　随着分子遗传学的飞跃发展，LVNC的基因突变研究有大量的报道。几种基因变异引起常染色体显性遗传的LVNC，包括引起先天性心脏病合并LVNC的基因突变。在左心发育不良合并LVNC的患者中发现了DTNA的致病突变。在LVNC合并房间隔缺损的儿童中确定了NKX2-5的突变，而在LVNC合并Ebstein畸形的患者中发现了MYH7突变。 在不合并先天性心脏病的LVNC中发现了编码Z线蛋白LDB3突变，而编码肌小节的MYH7、ACTC1、TNNT2、MYBPC3、TPM1和TNNI3基因突变占单纯LVNC的20%以上。Hoedemaekers等研究显示LVNC与两种钙离子处理基因TAZ和LMNA的突变有关。Probst等进一步的研究表明肌小节基因突变的重要性，约占29%，其中MYH7和MYBPC3最常突变（分别为13%和8%）。除了肌小节编码基因和细胞骨架编码基因的突变外，钠离子通道基因SCN5A的突变与LVNC和心律失常有关。另一种与LVNC有关的细胞骨架蛋白为肌营养不良蛋白，编码这种蛋白的基因突变引起男孩Duchenne和Becker肌营养不良。此外，DSP是一种半桥粒蛋白编码基因，其突变可引起致心律失常性心肌病和扩张性心肌病，而在LVNC中发现了DSP接合区域2 bp缺失的纯合子突变。线粒体基因组的突变亦与LVNC有关。我们对53例LVNC儿童筛查了与遗传性心肌病相关的已知基因突变，检出率41.5%（22/53），已知突变基因10个，29个突变点，按出现频率列举：MYH7, MYBPC3, SCN5A, TNNT2, ACTC1, TPM1, PRDM16, LDB3,TAZ, CASQ2.大量的功能验证还待进一步完成，

　　总之，LVNC近年来已引起世界关注，并逐渐成为临床及基础研究的热点，我们认为LVNV可能是一种相同心肌结构异常，但不同临床表现，不同病因的综合征。结合影像学诊断及临床表现，辅以精准医学的理念，建立合理的临床诊断路径是必要的也是可行的。

　　                                                                                     中华儿科年会讲座2015-9厦门