八、儿童中枢神经系统疾病药物治疗

　　(一) 热性惊厥,癫G(癫痫) 四川大学华西第二医院小儿科肖侠明

　　1. 热性惊厥(FS)分单纯性、复杂性,1年>5次,半年>3次称复发性热性抽搐。6岁后仍热性惊厥者称热性惊厥附加症（FS plus,FS+, GEFS+）。有10%的患儿一开始发病即表现为惊厥持续状态(惊厥时间超过10分钟)，可发生惊厥后脑损伤。一旦发生热性惊厥立即用作用快的镇静剂止惊，诸如10%水合氯醛(chloral hydrate),10ml灌肠，或用地西泮(diazepam)0.3～0.5mg/Kg灌肠。地西泮肌注起效还不如灌肠快，当然静脉作用最快，2～3分钟即起止惊作用，但维持时间仅2小时～4小时。最好同时肌注苯巴比妥钠(sodium phenobarbital),10mg/(Kg.次)以维持镇静6小时～8小时。同时用退热药布洛芬10mg/(kg.次)口服或塞肛共3天。病儿下次发热>38℃时，可再用3天，并加服地西泮2.5mg，每天2次共3天，有防止热性惊厥的效果。对复发性热性惊厥宜托吡酯25～50mg每晚睡前口服一年。一旦热性惊厥转为癫G即应按癫G正规治疗。

　　2. 癫G: 国际抗癫G联盟(ILAE,2005年)癫G的定义:癫G是一种具有产生多次癫G发作的持久性倾向和具有神经生物、认知、心理及社会多种后果为特征的慢性脑性疾病。癫G的确定要求至少有一次惊厥性或非惊厥性癫G发作。癫G发作分为局灶性与全面性(全身性)癫G发作两大类(7:3)。癫G病因则分为继发性/症状性与特发性癫G(7:3)两大类。癫G的本质是大脑皮质3、4层神经元突然性、阵发性高波幅、高频率过度放电及向四周扩散，因而脑电图中出现GG样波，严重者临床发作。癫G的原因是神经细胞膜离子通道障碍或兴奋性和抑制性神经递质失衡。癫G发作后3天～7天作脑电图，发现棘波(<70ms< span="">)、尖波(>70ms)、棘慢波，尖慢波、多棘慢波等癫G样波，可确诊癫G且可定侧、定位。棘慢波阴性不能排除诊断。癫G发作有自发性、突发性、丛集性、阵发性、反复性、不规则性、难以预测性诸特点，而且发作频率和程度很不一致，因此要长期观察。对局灶性、偏侧性发作，伴有神经体征者，或伴有脑性瘫痪，智力低下小儿，应常规作脑CT/MRI以明确致G灶和原发基础疾病，并帮助判断预后。脑CT对检出钙化灶优于MRI,但对脑细微结构的检出率不及脑MRI。癫G诊断轴分发作现象，癫G发作类型，癫G综合症，病因及残障5个层次。

　　3. 癫G的治疗

　　当首次无热惊厥后，应给地西泮静注或直肠给药，0.3～0.5mg/(Kg.次),或水合氯醛灌肠，以立即止惊。待有2次(>24h)无热惊厥后即可诊断为癫G，并立即开始长期治疗。对初次发作而又脑电图正常者，或者脑电图虽有异常、但无癫G遗传家族史者，可暂不治疗，但需密切观察，注意是否特发性癫G。任何原因所致癫G持续状态；或第一次发作表现明确，检出棘慢波者,均可开始抗癫G正规治疗。癫G治疗手段虽有不断变化，药物治疗仍是最常采用的治疗方法。癫G只要早期诊断，早期治疗，彻底治疗，大多能完全控制发作（临床痊愈）；反之若延误诊治，用药不当，则可能给病儿带来痛苦，甚至发生意外。抗癫G药物（AEDs）用药特点是AEDs的选择及其剂量的掌握要严格，特别强调合理用药的重要性。治疗要平衡疗效与安全性,既要观察疗效，争取达到最佳效果，治愈疾病，又要注意安全性，尽量避免ADRs。

　　AEDs主要作用机制是抑制电压门控依赖性钠通道(PHT、VPA、CBZ、TPM、LTG、FBM、GBP);或抑制电压依赖性钙通道、减少钙内流（VPA、ESM）;或增强GABA、介导的氯内流(PB、BNDs、TPM)。VPA可增加脑和脑脊液中GABA水平。LEV:可选择性与中枢突触囊泡-SV2A结合,具抑制点燃效应;LEV可选择性地抑制N型钙离子通道,经负性变构调节剂兴奋γ氨基丁酸(GABA)甘氨酸(Gly)抑制性神经递质的癫G抑制作用。

　　最理想的新型AEDs应优质、高效、速效,具线性药代动力学,在肝脏易解毒,不酶诱导、不酶抑制,肾脏易排泄,具肝肾双向作用;血药浓度稳定，不需要血药浓度监测/治疗药物监测(TDM);有广谱抗癫G发作;安全、耐受性好,AEDs不良反应(ADRs)小;使用方便，价格合理，性价比（E/C）高。左乙拉西坦接近于理想的AEDs,总分94分。所有新型AEDs抗癫痫药物中最成功是LEV,目前看来似乎可挑战丙戊酸和卡马西平作为一线治疗。

　　开始治疗应根据发作类型选择一种最合适的AEDs，应持单药治疗原则。为患者选择最佳的第一个AEDs至关重要,剂量从小剂量到大剂量(特别是托吡酯、拉莫三嗪)，服药后一般发作程度和频率先好转，然后停止发作。如此坚持最小有效量服药2年～3年(难治性癫G服药3年～5年)，如不再发作，才能逐渐减量(每3月减25%量)，1年后完全停药,难治性癫G逐渐减量2年后完全停药服药。如中间又发作要从这次发作重新计算2年～3年无发作期。选择最佳的第一个单药治疗,50%的患者能有效控制癫G发作;30%的患者不能有效控制癫G发作(发作频率×6)，需更换另一种药物控制癫G。如单药>3月～6月不能有效控制癫G发作，则考虑用另一种单药治疗。当第二种药已经达到足够的治疗剂量时，第一种药才能缓慢撤药,二药重叠>1月～2月,>5.5 T1/2。无效者两药联用。

　　(1) 治疗的目的: 是完全控制发作，一次也不发作(seizure-free)，同时不出现明显药物不良反应(ADRs),生活质量好。AEDs保留率不一,AEDs停药后复发率20%月30%，服药依从性差者复发率更高(>35%)。治疗仍以完全控制癫G发作为主,目前还不能完全治愈癫G，也不能阻止癫G遗传。

　　(2) 癫G发作类型及癫G综合征与选药 

　　1) 局灶性发作：首选卡马西平、奥卡西平,或选左乙拉西坦、托吡酯、丙戊酸钠(镁)、拉莫三嗪。

　　2) 全面强直阵挛发作：首选丙戊酸钠，或选左乙拉西坦,拉莫三嗪,托吡酯。不应用乙琥胺(否则加重)。

　　3) 失神发作：首选丙戊酸钠,或选拉莫三嗪、乙琥胺。不应用苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、奥卡西平、加巴喷丁、氨己烯酸（否则加重）。

　　4) 肌阵挛发作：首选丙戊酸,或选左乙拉西坦、托吡酯、氯硝西泮。不应选苯妥英钠、卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪、氨己烯酸、加巴喷丁、地西泮（否则加重）。

　　5) 大田原综合征、婴儿痉挛及Lennox-Gastaut综合征：首选左乙拉西坦加托吡酯两药联用，或加氯硝西泮、丙戊酸钠、拉莫三嗪。

　　对各型癫G发作均有效的广谱抗癫G药(AEDs),首先是丙戊酸钠，其次是左乙拉西坦、托吡酯及拉莫三嗪。单药治疗65%有效，另外35%需两药治疗，这样10%有效，25%两者治疗仍无效而需多药治疗，然而仍有10%还是无效，此时可试用2线新药，这样85%有效，余15%需外科手术治疗(50%有效)。另外,首选单药治疗50%有效，2选单药治疗15%(8%～17%)有效，3选单药治疗2%～5%有效。故而为患者选择的第一个药物至关重要,新型AEDs疗效稍好,ADRs小,主要优势是可以提高患者生活质量。

　　(3) 疗效判断 无发作=至少3个干预前无发作期或是12个月，取较长的那个时间。服药后第一次发作时间，6个月(24周)，12个月(48周),5年无发作率(seizure-free)，缓解率。12个月癫G无发作=发作缓解。1,2,3年保留率。服药后发作次数减少50%表明有效，减少75%表明显效，减少100%表明发作完全控制，发作减少不足50%表明无效，可改药或添加治疗。治疗失败=未能实现无发作。

　　(4) 难治性癫G,难治性癫G的治疗 

　　癫G有慢性反复发作的特点，20%(15%～25%)的癫G病人经2种～3种AEDs正规治疗2年以上,仍每月发作1次以上，可归为难治性(或顽固性)癫G。有下列病况者易发生难治性癫G，诸如年龄小发病于2岁以下，有频繁全身性发作尤其婴儿痉挛发作,失张力发作，有脑损伤基础疾病或脑结构畸形(如灰质异位，小头畸形),颞叶癫G，癫G性脑病(如大田原综合征,IS,LGS)，或为特殊癫G综合征(Rasmussen综合征);伴有智力低下，脑性瘫痪者，脑电图明显不对称、不同步性异常,且长期无好转者，多药耐药(MDR)以及有心理，行为障碍，生活质量低下等。为改善预后应尽量设法治疗,特别是病因治疗。患者癫G发作长期不能控制的原因有：没有按癫G发作类型选药;用量不够;多药联用,急于多药联用;治疗不专一,药物更换繁;停药太快;不规律服药;有部分癫G患者因为有先天脑发育异常、后天脑软化;或者有遗传因素。难治性耐药性癫G的发生过程较复杂,涉及不规律服药,遗传因素等多个环节。耐药基因也是造成耐药性及长期不能控制的原因。

　　难治性癫G多药治疗：应根据临床诊疗指南,癫G发作类型和癫G综合征,个体化地正确选择抗癫G药。先选用正确的抗癫痫药单药治疗,二种单药疗效不佳时,再二药联用。如一线2种(～3种)单药、3个月～6个月治疗无效,须加用另1种～2种抗癫G药,以不超过3种为宜。一、二线药已有十余种，要科学地、艺术性地、个别体地联合用药。从小剂量开始逐渐增加至维持量,同时又要注意药物之间、AEDs之间的相互作用，发作控制不理想时,应系统监测血药浓度和药物不良反应指导治疗。首选作用机制不同的抗癫G药联合用药,如卡马西平、托吡酯、拉莫三嗪加用丙戌酸、左乙拉西坦。局灶性癫G可CBZ与TPM或VPA,LEV联合用药。全面性癫G可VPA与LTG联合用药。不选作用机制相同的抗癫G药联用(如CBZ加OXC,CBZ加LTG)。一般肝酶抑制剂(如VPA)可与肝酶诱导剂(如PHT,CBZ,OXC,TPM,PB,DZP)联用。不酶诱导、不酶抑制的AEDs有LTG,VGP, FLM,CLB,TGB,GBP,LEV,ZNS,可联合用药。仍无效时还可加用钙离子通道阻滞剂,如氟桂利嗪(flunarizine,5mg/片)或尼莫地平(nimodipine,30mg/片)，或PGP抑制剂：维拉帕米(verapamil)，甚至加碳酸酐酶抑制剂如乙酰唑胺(acetazolamide,0.25 g/片,10～25 mg/(kg.d)。

　　(5) 婴儿痉挛（West syndrone）：癫G性脑病首选左乙拉西坦加托吡酯(起始剂量0.5～1mg/(kg,d)，每3天～7天增加0.5～1mg/(kg,d)，至10mg/(kg.d)，特殊病例还可用到20 mg/(kg.d)。同时用促皮质素(corticotrophin,ACTH)25～50mg和维生素B6 50 mg/(kg.d)溶于葡萄糖液100～200ml中静滴,14天～28天疗程，半数短期可止惊。以后每天口服泼尼松2 mg/(kg.d) 2周以后渐减量、共6周疗程。结节性硬化伴婴儿痉挛适宜用氨己烯酸。此外还需防治癫G后脑损伤。

　　(6) 癫G持续状态的治疗 

　　对持续发作超过10min或连续2次～3次发作中间神志不恢复的癫G持续状态，首选作用快而持久的劳拉西泮(lorazepam,LZP)静注。首剂0.1～0.2 mg/Kg，以后0.05 mg/kg.次(1μ/kg/min 或0.1～0.4mg/kg.h)，90%均有效。无药可代以咪哒唑仑(midazolam,MDZ)静注或肌注，剂量同上。或用地西泮(DZP,0.5 mg/kg,IV)加苯巴比妥钠(Na PB,10 mg/kg,IV)。无效还可用氯硝西泮(剂量同上)，或者丙戊酸钠(15～25 mg/kg..次，以后1～2 mg/Kg.h)。或托吡酯10 mg/kg.次,1天,5 mg/kg.次,2天。并用10%葡萄糖,维生素B1(硫胺素,thiamine,100mg),静注(i.v.drip)。无效也可用苯妥英钠(PHT),或磷苯妥英(fosphenytoin),10mg～20 mg/kg.次,静注;50mg/min,不能肌注)。 乃至静注

　　巴比妥（barbiturates）同类药：①硫喷妥钠(natrium thiopental,4 mg/kg.次，3～5mg/(kg.h),起效快，作用时间15min～30 min。②异戊巴比妥（amobarbital,2～5 mg/（kg・次）,静注作用快（15 min），维持作用3h～4h，异戊巴比妥还用于Wada试验（一侧颈静脉内注射以帮助语言优势半球定侧）。③戊巴比妥钠（matrium pentobarbital），首剂12mg/kg，以后1mg～5mg/(kg.h)，作用时间4h～6h。④硫喷妥钠（natrium thiopental,pentothal），5～20 mg/(kg.次)，3～5mg/kg.h,静注。或利多卡因(lidocain,1～2 mg/(kg.次),3.5 mg/(kg.h),丙泊酚（异丙酚,propofol，1～2 mg/kg,2～5 mg/(kg.h)，静注，它本身也可致惊。丙泊酚起效快、作用时间短。