临床特征

葡萄胎是一种异常的人类妊娠,以绒毛间质水肿同时缺乏胚胎发育或者异常的胚胎发育为特征。根据肉眼及显微镜下特点、核型分析及临床表现，可以将葡萄胎分为部分性及完全性两类，前者表现为绒毛组织全部变为葡萄状组织，其特点是绒毛间质水肿变性、中心血管消失及滋养细胞增生活跃等，无胎儿、脐带或羊膜囊成分；而后者则表现为胎盘绒毛部分发生水肿变性及局灶性滋养细胞增生活跃，并可见胎儿、脐带或羊膜囊等成分。浙江大学附属第一医院妇科钱建华

细胞遗传学研究发现，大多数部分性葡萄胎（PHM）为双雄性来源，多一套父系染色体。大部分PHM起源于2个精子与一个卵子受精。偶有PHM可能来源于单个卵子与二倍体精子受精。PHM核型为69 XXX, 69 XXY, 69 XYY。完全性葡萄胎一般为二倍体，根据基因起源可以分为两组染色体均来自父亲的父系来源的完全性葡萄胎(Androgenetic CHM,AnCHM)及两组染色体分别来自父亲和母亲的双亲来源的完全性葡萄胎(Biparental Complement Hydatidiform Mole,BiCHM)，父系来源的完全性葡萄胎中75~80%是由一个精子(23，X)与一个空卵受精后核内DNA自身复制形成，核型为46，XX，另有20~25%父系来源的完全性葡萄胎的核型为46，XY，它是由一个空卵与两个精子同时受精而成。虽然完全性葡萄胎染色体成分均为父源性，但其胞浆中线粒体DNA却是母源性的。BiCHM代表HM的一种独特类型,约占完全性葡萄胎的20%,常与家族性复发性葡萄胎相关。

家族性复发性葡萄胎(FRM)是指在一个家系中两个或以上的家族成员反复发生葡萄胎,非常罕见,到目前为止文献报道的仅有17个家系(详见表1),研究发现所有的家族性复发性葡萄胎组织均为BiCHM,故认为FRM为BiCHM。在数例家族性复发性葡萄胎患者家族中发现上一代家族成员中没有葡萄胎史或异常的妊娠史, 表现为家族里只有女性且不止一个受影响,而且患者的母亲和女儿不发病，仅姐妹发病。并且发现家系中常有近亲婚配现象。通过对家系谱的分析可见受累家族成员易患葡萄胎的遗传形式提示属于常染色体隐性遗传，同一患者与不同的性伴侣婚后再患葡萄胎的事实，提示这些妇女可能具有遗传缺陷影响卵子的功能, BiCHM携带有父亲和母亲染色体基因组,BiCHM与AnCHM基因起源不同却具有相同的的组织学病理特征,表达形式一致。

1.1FRM的妊娠结局:

单次CHM或PHM后下次总的重复危险性小于2％，两次或两次以上的连续CHM后再次患葡萄胎的危险性上升到15％~23％，大部分妇女仍有再次正常妊娠的机会。但是FRM妇女下次成功妊娠结局的可能性十分低。在文献报道综合本文的病例报道,18个家系,46例患者,186次妊娠,其中140(75%)次妊娠为CHM,7(4%)次妊娠为PHM,31(16%)次妊娠为流产,仅8(5%)次妊娠为足月活婴;因此FRM妇女下次妊娠结局最大的可能性为CHM。

1.2 FRM发展成持续性滋养细胞疾病 (PGTD)的风险:

大多数葡萄胎患者通过清宫治愈，但仍有部分发展为持续性滋养细胞疾病 (PGTD)。完全性葡萄胎恶变率约为15~20%,部分性葡萄胎恶变率约为4~5%,Bi CHM发展为PGTD的风险,由于病例数少,没有准确的数据能表明,在已有的数据中发现140次CHM中,有15次CHM后发展成PGTD, 发展成PGTD的风险为17%(15/140),推测BiCHM 与AnCHM发展成PGTD的风险类似.

1.3 HM处理:

重复性HM的妇女可行胞桨内单精子注射(ICSI)，应用ICSI通过单精子受精防止三倍体胚胎的发生。并应用ICSI联合植入前遗传学诊断（PGD）预防葡萄胎妊娠。这种方法的基本原理首先是用单个精子ICSI避免了单精子孤雄起源的HM，接着用PGD进行胚胎的选择，防止了无活性卵子被单倍体精子受孕后复制形成的CHM。这些技术适合于重复性PHM及AnCHM，而对于本身有卵子缺陷的重复性BICHM很有可能不能从中获益。最近应用捐献的卵子受精被提议应用于这些病人，Selcuk Tuncer等人报道了1例复发性HM的病人应用卵子捐献和试管内受精成功地获得了正常的末期妊娠。 所以建议对于复发性HM的女性可以这样决策：先用多态性标记的基因型分析以前的HM组织以决定双亲的起源，如果是双倍体双亲结构的HM建议选择卵子捐献和试管内受精（IVF），而孤雄的双倍体或三倍体结构的HM则选择ICSI+/-PGD+/-FISH 。对与那些道德，宗教和法律上不允许一些女性选择以上的处理方式时，她们应该广泛的咨询了解复发性HM的复发风险以及发展成GTT的风险。建议这些女性做好避孕工作，并可以考虑收养孩子。

FRM基础研究现状

2.1印迹基因与HM

人类基因组约有3-4万个基因，在这3-4万个基因中只有一小部分基因由于它们的转录取决于它们的遗传来源，即来自于父母的那一方，而显得十分突出 ，这些基因就是我们所说的印迹基因，目前为止大约有50个印迹基因被发现。基因组印迹（Genominc imprinting）指的是某些基因呈不遵从孟德尔定律依靠单亲传递某些遗传学性状的现象，也就是某些基因呈亲源依赖性单等位基因表达，而另一等位基因不表达或表达极弱，具有这种现象的基因被称为印迹基因。当印迹基因表达紊乱时，会导致着床不能、胚胎畸形、死胎以及某些遗传性疾病。印迹基因分为父源性印迹基因和母源性印迹基因。父系基因组与胚外组织的发育相关 ，父源性印迹基因表达促进胎盘生长，母源性印迹基因表达有利于胚胎生长，可以防御滋养层疾病发生。异常基因组的印迹构成了AnCHM和PHM的病理基础。AnCHM仅有父系染色体存在，滋养细胞增生明显，胚胎几乎或完全不发育形成。PHM因有一套母体基因组存在，滋养细胞的增生比较缓和伴有胚胎的发育。因此，父体转录基因的过度表达，母体转录基因的丢失有可能在葡萄胎的形成中起重要作用。AnCHM最根本的机制是缺失母体基因组，伴随着父体基因组的复制。BiCHM携带有父亲和母亲染色体基因组,BiCHM与AnCHM基因起源不同却具有相同的的组织学病理特征,推测BiCHM中依赖于卵子中母体印迹的基因出现异常印迹，使BiCHM出现与AnCHM一样的表达形式。并且同一患者与不同的性伴侣婚后再患葡萄胎的事实，提示这些妇女可能具有遗传缺陷影响卵子的功能,考虑BiCHM的根本性的发病原因可能并不是葡萄胎组织中的基因缺陷，而是孕妇体内的某些基因缺陷，这种缺陷可能位于与卵子正常印记的建立和维持有关的基因，使卵子中的母系基因印记无法建立和维持。最近有关与BiCHM的个案报道认为在不同染色体上许多印迹基因的亚硫酸序列显示出两个等位基因上只有父系表型而不是母系表型，且伴有卵巢里女性印迹基因的缺乏。Fisher 等人的研究结果也支持这种观点。目前为止，已被研究报道与HM有关的印迹基因有p57KIP2,PHLDA2,IGF2,H19,CTNNA3,ASCL2/HASH2,等。                   p57KIP2是CDNK1C基因的表达产物, 对胎儿的生长呈负性调节;CDNK1C基因是一个由母系表达的印迹基因,位于人体染色体11p15.5, CDNK1C基因突变时, p57KIP2的表达缺失,使胚胎及其附属物产生过度生长的现象。在孤雄起源的HM中的研究，有学者发现p57KIP2的表达是缺的或低的，但在正常胎盘的增生滋养层中是高的，在孤雄组织中p57KIP2基因表达的丢失可能是母系转录等位基因缺失的结果。尽管在BiCHM中有母系基因的存在，但Fisher等人发现了在AnCHM和BiCHM中p57KIP2均是低表达的，Hodges等人发现在AnCHM和BiCHM中p57KIP2蛋白都是不存在的，以上说明了在BiCHM是卵子内母系印迹也是丢失的。CDNK1C基因是目前在HM中研究的最多的一个印迹基因，有学者提出p57KIP2的免役组化被认为可以应用于临床上对形态学上难以客观的区别的CHM、PHM、及水肿流产孕体的鉴别，并可以对三者的妊娠结局进行更好的预测。对于BiCHM和AnCHM的区别，最近的研究，通过HM组织中DNA多态性分析后发现p57KIP2在BiCHM和AnCHM组织中绒毛细胞滋养层和羊膜中表达量是不同的，前者明显高于双精子和单精子形成的AnCHM，从而在分子水平上对病理形态学上无法区分的两者进行了鉴别，成为两者在病理学上很有希望的辅助的诊断工具。H19为母源性印迹基因， H19在CHM中表达降低或失去表达。IGF2在大多数正常组织中只是父系等位基因的表达而母系等位基因转录沉默,IGF2在CHM中表达增加。NESP55，是母系印迹基因。在HM组织中已有文献报道了NESP55中父系等位基因高水平的甲基化和Xlas中父系等位基因甲基化的丢失；且认为AnCHM和BiCHM中NESP55有不同程度的父系甲基化水平。

2.2寻找致病基因:

 AnCHM缺失母体基因组,BiCHM携带有父亲和母亲染色体基因组,BiCHM与AnCHM基因起源不同却具有相同的的组织学病理特征,推测BiCHM中依赖于卵子中母体印迹的基因出现异常印迹，使BiCHM出现与AnCHM一样的表达形式。1999 年Moglabey等用基因图研究分析已将BiCHM的遗传易感基因的侯选区域定位于染色体19q13.3―19q13.4区域,至今仍未找到导致家族性复发性葡萄胎发生的确切基因。目前发现NLRP7基因是导致部分重复性葡萄胎的致病基因.