慢性心衰现代药物治疗新概念ABCD

    发布时间:2015-12-23   来源:中华康网   

  慢性心衰在临床上非常常见,美国统计共有近500万例慢性心衰患者,且每年新增加的慢性心衰病人高达70万人。我国没有详细统计资料,但估计慢性心衰的绝对人数可能比美国多。对慢性心衰的治疗是临床医生经常面对的问题。

  近年来,由于分子生物学的发展,对心衰的发生发展机制有了深入的研究,国际上大规模临床试验对心衰的治疗也提供了大量的实证。因而,心衰的药物治疗概念有了较大的改变和更新。武汉亚洲心脏病医院心内科程远植

  一、心衰发生发展机制的研究进展

  慢性心衰的发生发展是一个非常复杂的过程,有多种因素参与,近年大量的研究显示在心衰的发生发展过程中,神经、激素系统长期过度增强是慢性心衰进行性恶化的一个重要原因。起初神经、激素系统激活可能短期内增强心肌收缩力,维持循环和重要器官的灌注,但长期持久活性增高则促使心肌重构和心室重塑持续进行,最终导致心衰的发生和发展。

  1、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(R-A-A系统)激活

  当心排量下降时,交感神经兴奋并有肾入球小动脉压力下降,这可以剌激肾脏分泌肾素,肾素可将肝脏合成的血管紧张素原水解为血管紧张素I,后者主要经转换酶转化为血管紧张素II。血管紧张素II有增加心肌收缩力的作用,这是机体的代偿机制,可使心衰的临床症状得到暂时的缓解,但RAA系统长期持久的过度增强对心脏将产生严重不利影响。因为它还具有强力收缩血管作用并有促进心肌细胞、心肌成纤维细胞以及血管平肌细胞的增生。血管紧张素可剌激肾上腺皮质球状带分泌醛固酮。醛固酮除了具有水钠潴留的作用外,还具有促进心肌胶原纤维增生。对心肌细胞外基质重塑起重要作用。因此,RAA系统过度增强是导致心衰进行性恶化的一个重要原因。应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACE-I)、血管紧张素II受体(AT1)拮抗剂和醛固酮受体拮抗安体舒通均能改善心肌重塑,缩小心脏。

  2、交感神经-肾上腺系统亢进

  心排量下降通过动脉压力感受器引起交感神经-肾上腺系统亢进,交感神经输出冲动增强,肾上腺儿茶酚胺分泌增多,这种代偿机制在短期内对心衰可以产生有利的效应,即提高心肌收缩力,心排量提高,但是,持久的交感神经-肾上腺系统过度增强则对心脏带来众多危害。

  交感神经-肾上腺系统兴奋可引起全身血管收缩,小动脉搏收缩使心脏的后负荷加大;静脉收缩使回心血量增加,增加心脏前负载。另外,可使心率加快并促进心肌肥厚。这些都使心肌的耗氧量增加促进心肌细胞坏死。

  持久和过量的去甲肾上腺素作用下,心肌细胞发生许多生物学变化,如:β受体信号的传递、钙离子的运转、高能磷酸键的产生和利用等均发生异常,其结果是促进心肌的死亡和凋亡。在无症状的心衰阶段血浆去甲肾上腺素水平已明显增高,随心衰的发展可进一步增高。在有症状的心衰阶段更显著增高。Cohn J N等医生研究了心衰患者的血清去甲肾上腺素的水平,结果发现水平越高者其预期的生存率越低。

  交感神经兴奋使肾灌流量下降,剌激肾素分泌,激活R-A-A系统;R-A-A系统激活更进一步使交感神经兴奋性增强,形成恶习性循环。

  二、心衰药物治疗的新思路和应用实践A B C D

  近年来,随着对心衰发生发展机制的深入认识,因而对心衰药物治疗的研究方向也有变化,从既往只注意改善临床症状和体征,转为重视改善于病人的长期预后和降低死亡率。研究的结论与既往观点有较大差异,慢性心衰的临床治疗思维亟需更新。

  1、 A 抗心衰正性肌力药(Anti-heart failure positive inotropic drugs)

  洋地黄是传统的正性肌力药,此外它还具有降低交感神经系统和RAA系统的活性,增加迷走神经的张力。洋地黄类不产生耐药性,是正性肌力药中唯一的能保持左室射血分数(LVEF)持续增加的药物。地高辛治疗1~3个月,不论其基础心律是窦性还是房颤,其病因是缺血性还是非缺血性的,均能改善症状,提出高生活质量和运动耐量。

  1997年发表的DIG试验,入选心衰患者6801人,在标准治疗ACE-I和利尿剂的基础上加用地高辛平均37个月,大多数患者剂量为每天0.25mg,,结果地高辛组有降低心衰恶化而死亡的危险性,进一步分析越重的心衰患者,危险性降低越明显。地高辛是唯一的长期治疗不增加死亡率的正性肌力药物。心衰患者对地高辛耐受性良好,地高辛组与对照组不良反应无显著差别,地高辛组仅2%因毒性反应需住院治疗。不良反应主要见于大剂量时,但治疗心衰并不需要大剂量地高辛。与临床医生的传统观念相反,地高辛是安全的。1997年美国FDA正式批准了地高辛――这个争议了200多年的老药用于治疗心衰,确认了地高辛治疗心衰的有效作用。

  目前非洋地黄类抗心衰正性肌力药较多,主要是通过提高细胞内的cAMP的浓度来促进钙离子的内流,以增加心肌收缩力。这类药物曾经被认为是治疗心衰有巨大希望的药物,但临床应用却不尽人意。这类药主要有二大类:β受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂。

  β受体激动剂通过与心肌细胞膜上的β受体结合激活腺甙酸环化酶,促使ATP转化为cAMP。静脉用的β受体激动剂有多巴胺和多巴酚丁胺,对低心排、高充盈压和低血压的心衰均有显著效果,患者症状与运动耐量显著改善,但连续静脉滴注72小时则可能出现耐药性,且室性心律失常的发生率和死亡率明显增高。口服β受体激动剂有舒喘灵、普瑞特罗、吡布特罗、特布他林等均可产生短期效应,但长期作用难以持久,且副作用较大。大剂量还能增高心律失常的发生率和病死率。

  磷酸二酯酶抑制剂通过抑制cAMP的分解来提高细胞内cAMP的浓度,产生正性肌力的作用。如氨力农、米力农、依诺昔酮等短期应用可增加心排量,降低左室充盈压,但长期应用改善心脏运动耐量的效果却令人失望,这些药物治疗重度心衰的大系列随时机对照临床试验治疗组均显示有明显增高死亡率而被迫提前中止试验。

  非洋地黄类正性肌力药不能改善心衰的自然病程,相反还有致室性心律失常,诱发心肌缺血,加速基础心脏病变进展和增加死亡率的副作用,其原因可能与这类药物是通过提高交感神经-肾上腺素的兴奋来提出高心肌收缩力有关,因此,这类药仅可短期用于慢性心衰急性恶化和难治性心衰的辅助治疗。美国1999年关于慢性心衰的共识建议中未列入此类药物。

  2、B β受体阻滞剂(Beta-adrenergic blockade)

  长期以来,对于慢性心衰的患者是禁用或慎用β受体阻滞剂的,这是因为人们长期认为β受体阻滞剂对心肌收缩力具有抑制作用,应用后可使心衰恶化,并认为心衰时的交感神经兴奋是心衰的重要代偿机制,不应干预。近年来随着心衰进展机制深入研究,认识到长期交感神经-肾上腺系统过度激活对心衰的进展是不利的,应以干预。这种观念上的改变是近年来对治疗心衰的重要进展。

  近几年来已有大系列的临床试验报告,1998年Lechat等医生汇集了前瞻性、随机双盲对照试验用β受体阻滞剂治疗慢性心衰18项试验,进行汇总分析。心衰病因为缺血性心脏病和扩张性心肌病,心衰多为NYHA分级II~III级,结果:总死亡危险性降低32%,由于病情恶化需住院率下降41%,心功能LVEF有极显著改善。Packer等医生报告了一组大型临床试验,共有1 094例慢性心衰患者在常规治疗的基础上加用β受体阻滞剂卡维地洛尔,结果治疗组的总死亡率极明显地低于对照组,危险性降低66%。

  对于慢性心衰长期应用β受体阻滞剂可使患者获得俾益,但在应用初期,由于它的负性肌力作用以及交感活性的减退,可使左室功能有短暂的下降,临床上可能出现心衰加重现象。有人观察到在开始用药的4~6周左室功能有轻度的下降,因此,使用β受体阻滞剂应在心衰症状基本控制时才开始使用,开始由很小剂量开始,根据病情约每项周增加一次剂量,在6~8周时达到需要的用量。在用药后2~3个月才会出现效应。如在使用过程中心衰症状加重,则暂缓增加或略减少剂量并加强利尿剂及ACE-I的用量。在使用时还要注意慢性心衰患者有否使用β受体阻滞剂的禁忌证。

  必须强调的是:β受体阻滞剂没有治疗心衰的即刻效益,不能用于抢救急性心衰,不要等到其它药物治疗心衰无效时才用。β受体阻滞剂治疗心衰的效益是由于它能阻断交感神经-肾上腺系统亢进对心肌的损害,并能改善心肌重塑的结果。早期的药理学效应和长期应用效应完全不同的矛盾现象,是心肌本身的效应作用。

  3、 C 血管紧张素转换酶抑制剂(ACE-I,Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor)

  血管紧张素转换酶抑制剂是目前治疗慢性心衰最根本、最基础的药物,是目前能够改善病人生活质量和延长心衰病人生存期的重要药物之一。它不但具有扩张血管降低心脏前后负荷的作用,而且能调节神经内分泌的异常,抑制由于心衰导致的RAA系统的亢进。不但治疗临床心衰有效,对无症状的心衰也有效。

  ACE-I用于治疗临床心衰已有39个大型临床研究试验,结果对轻、中、重度心衰及有或无冠心病患者均有效,并能延缓心室重塑,阻止心室扩大的发展。更重要的是ACE-I使死亡率的危险性显著下降。基于大量实证,美国和欧洲心衰治疗指南一致认为:全部心衰患者,包括无症状的心衰,除非有禁忌证或不能耐受,均需应用ACE-I,而且需无限期的,终生应用。使用时应从小剂量开始,逐步递增至最大耐受量或靶剂量,而不按症状的改善与否来调整剂量。欧洲心脏病学会推荐的靶剂量是:卡托普利每次25~50mg一日三次,依那普利每次5~10mg一日二次,培哚普利4 mg  一日一次。ACE-I在增量的过程中如出现低血压或低灌注时,应首先将利尿剂减量或停用其它对心衰无价值的扩血管药物如钙拮抗剂、硝酸盐制剂等,肾功能轻度异常血肌酐小于200umol/L,血钾小于5.5mmol/L,仍可继续使用。

  血管紧张素II受体(AT1)拮抗剂在受体水平拮抗血管紧张素II,用于心衰的治疗已有几个临床试验。ELITE多中心随机研究将血管紧张素II受体(AT1)拮抗剂科索亚每天50mg与卡托普利每天150mg对比,治疗老年人的慢性心衰,结果两组疗效和安全性一样。卡托普利的咳嗽副作用较多,是停药的主要原因,而科索亚无一例因此而停药。RESOLVD试验也得出同样的结论。既然血管紧张素II受体(AT1)拮抗剂在治疗心衰方面与ACE-I疗效一样,仅副作用较少。因此,对尚未使用ACE-I的心衰患者,建议首先使用ACE-I,若有副作用不能耐受,可用血管紧张素II受体(AT1)拮抗剂取代。

  4、D 利尿剂Diuretic

  利尿剂是治疗心衰的常用药物。常用的有1)袢利尿剂:如速尿。2)噻嗪类利尿剂:如双氢克尿噻。3)保钾利尿剂:如氨苯喋啶。4)醛固酮拮抗剂:安体舒通。

  利尿剂适用于所有有症状的心衰患者。无症状心衰不必应用,以免血容量下降致心输出量减少而激活神经内分泌。利尿剂应与ACE-I联合使用,联合应用治疗心衰有协同作用,且可减少副作用:ACE-I可抑制利尿剂引起的神经内分泌激活并有避免排钾利尿剂造成低血钾的副作用;而利尿剂有增强ACE-I缓解心衰症状的效果。

  利尿剂宜用能缓解症状的最小有效剂量。利尿剂的目的主要是控制心衰的水钠潴留,减轻心脏的前负荷,一旦水肿消退即可用最小有效维持剂量长期使用。保钾利尿剂纠正低钾血症的效果优于补充钾盐。

  值得一提的是:有保钾作用的利尿剂安体舒通是醛固酮受体拮抗剂,它在心衰治疗中具有其特殊的地位。醛固酮在心衰的病理机制中起重要作用,它不仅有促进水钠潴留、增加钾镁的排泄作用外,高醛固酮血症还有增加心脏和血管壁的胶原合成,促进心肌细胞外基质重塑,导致心肌间质弥漫纤维化和血管周围纤维化,使心衰加重。而心衰患者长期应用ACE-I,并不能使血浆醛固酮保持稳定持续的正常水平,即所谓的“醛固酮逃脱”现象。1999年公布的RALES试验,是一个多中心随机对照试验。入选1 663例重度心患者,其中822例患者在常规治疗的基础上加用安体舒通每天25mg,8周后增加到每天50mg;841例用安慰剂。由于安体舒通组明显降低病死率,因此而提前中止试验。小剂量安体舒通与ACE-I以及袢利尿剂合用是安全的,一般不引起高钾血症。

  慢性心衰药物治疗ABCD方案是已被证实的一种成熟治疗方法,应予临床推广应用。

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