辅助生殖技术的并发症

　　辅助生殖技术在克服人类的不育、克服某些与人类生育过程有关的问题（如遗传性疾病）等方面有重要的意义，与辅助生殖技术有关的母亲及下一代极大部分是健康的。但随着辅助生殖技术的普遍开展，尽管许多问题的发生率不很高，但由于接受该技术的患者数量的增多，我们也应该高度重视辅助生殖技术的对母亲和下一代的影响等方面的问题。上海市第一妇婴保健院生殖医学中心陈智勤

　　不同的辅助生殖技术与自然生育过程相比较，或多或少地在以下一些方面有所区别，如涉及超排卵、对卵子或精子的操作、配子在体外环境下受精、胚胎的体外培养、对胚胎的操作、胚胎移植、每次可能妊娠的胚胎数目以及技术过程带来的经济负担和时间的消耗等等。比较体外受精－胚胎移植的胚胎植入与胚胎的自然植入过程，显然胚胎移植的植入其胚胎曾生长在人工的外环境中、胚胎发育早期缺少自然状态下的与输卵管上皮细胞间的相互作用、植入的时间与子宫内膜发育之间的非同步化、移植操作可能存在不明的影响、人工移植是否存在定位的差异等等。所有这些因素，都有可能带来不同程度的不明影响。正如Boerjan-ML

　　所言，IVF在胚胎发生的极早期改变了细胞与细胞之间的作用时间，这最终可能导致在种系定型和器官发生阶段的基因表达时间上的错误，这种在胚胎时间上的偏差可能会造成产后的内环境稳定和健康方面的后果。有作者比较过体外受精的牛与人工授精的牛的情况，发现先天性畸形率分别为3.2％和0.7％、雄性比例分别为55.5％ 和 48.9％ （P < 0.05）、出生体重前者较后者增加 10％ (4~5 kg)、孕期增加3天、围产期死亡率上升2.4％、难产率更高(P < 0.05)。这从某个侧面反应了牛的体外受精过程的不良影响。一份包含了２９５６例妊娠的总结显示，其中自然流产２２.３％、宫外孕３.６％、多胎妊娠３０.８％、早产２９.２％、出生体重低于２.５kg的有４０.６％、低于１.５公斤的有１０.１％、低于第十百分位数的有１５.６％、单胎中出生体重低于２.５公斤的有４１.３％、低于１.５kg的有３.６％。尽管其原因是复杂的，但应该引起我们足够的重视。根据Medline文献数据库作粗略的统计，近年探讨副作用文献逐渐增多，足见近年人们已持续关注这一问题。

　　一、与超排卵有关的副作用 （一）、卵巢过度刺激综合征

　　近年来随着促超排卵药物的使用越来越普遍，OHSS的发生呈上升的趋势。

　　I、发生率

　　OHSS的发生与病人所用促超排卵药物的种类、剂量、治疗方案、病人的内分泌状况及是否妊娠等因素有关。一般在接受促超排卵的病人中，OHSS的总体发生率约为20％，其中中、重度为1％-10％。在妊娠周期中，OHSS发生率大约4倍于非妊娠周期；OHSS病人中妊娠的也较多，其比例较非OHSS病人大约增高2-3倍。

　　II、发病机理

　　OHSS的发病机理尚不清楚，目前认为与下列因素有密切关系。

　　1.         卵巢肾素-血管紧张素-醛固酮系统（R-A-A-S）：卵巢中存在与肾脏无关的R-A-A-S，并可产生肾素原（prorenin），此系统参与调节卵巢的自身稳定，可被黄体生成素(LH)及人绒毛膜促性腺激素（hCG）激活，使无活性的血管紧张素I转化成最终活性产物血管紧张素II，促进血管生成及毛细血管通透性的增加，形成OHSS体液外渗的病理变化。Morris 等发现重度OHSS病人血清血管紧张素转化酶的活性显着升高，并与OHSS的病情相关。另肾素原的量还与雌激素（E）水平有关，提示E或其前身可能参与合成肾素原。

　　2.         血管内皮生长因子（VEGF）及血管活性物质： VEGF又称血管渗透因子（VPF），是一种特异性作用于血管内皮细胞的多功能细胞因子，具有增加微血管与小静脉的通透性，促进血管内皮细胞分裂、增殖等作用。最新的研究显示VEGF在OHSS的发病机制中可能起主导作用。在重度OHSS病人的血清、腹水及卵泡液中，VEGF明显增高，且与病情有关。小鼠及灵长类动物的卵巢在LH峰后VEGF明显占优势，表明其表达与LH有关。资料表明促性腺激素（Gn）可使循环和泌尿系统的VEGF增加，并使卵巢的血供增加，而促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）可减少VEGFmRNA的表达。颗粒细胞产生的VEGF受hCG的调节，故VEGF可能是hCG诱发OHSS的主要中介物质。它一方面促进黄体期血管的生成，另一方面增加血管的通透性。重度OHSS病人中加入抗VEGF血清，血管通透性下降70％，提示VEGF可能是OHSS的病因之一，但是VEGF水平并不是OHSS的病情的重要指标，不能预测病情。OHSS还受卵巢分泌的血管活性介质（主要是前列腺素，PG）的影响。尚有内皮素-1、组织胺、5-羟色胺等均可使血管扩张及通透性增加，但具体机制仍有待进一步研究。

　　3.         炎性介质或细胞因子：血管的高通透性在OHSS中起重要作用，而各种炎性介质可以调节血管的通透性。文献报道白细胞介素（IL）可调节卵巢的功能、卵泡的生长和排卵、黄体的生成和解体，而研究证实IL-1、 IL-2 、IL-6及IL-8与 OHSS的发生有明显关系，但具体机制不明。另肿瘤坏死因子(TNF)可调节血管渗透性及促进卵泡的生长发育，卵巢既是其来源又是其靶器官。Gn可调节其生成，颗粒细胞存在有与之高亲合力的受体。有报道OHSS病人的血清及腹水中TNF也增高。

　　4.         激素：OHSS病人的血、尿及卵泡液中雌二醇（E2）明显增高，然而，无论在动物实验和临床中，给予大剂量雌激素并不能诱导OHSS的发生。Pellicer等报道一例17、20碳链裂解酶缺乏患者，血清E2很低，但发生中、重度OHSS；Levy 等报道一例促性腺激素分泌不足、性腺发育不全的病人经COH后发生重度OHSS，研究者强调血清E2浓度不是完全可靠的OHSS预测指标。此外，动物实验显示，高浓度的黄体酮可增加毛细血管的通透性，RU486可以逆转这种作用。

　　5.         一氧化氮(NO)：在卵泡中可找到NO合成酶，表明卵巢可以合成NO。在排卵时，NO对卵泡的破裂有影响，可抑制hCG诱发的排卵，还可调节细胞因子对各组织器官(包括卵巢)的作用。 NO可使超氧阴离子失活，而后者可使细胞膜磷脂过氧化，进而影响膜的完整性和通透性，故NO有维持膜的稳定性和渗透性的作用。低浓度的NO使过氧化物对膜的破坏增加，导致膜渗透性增加。Revel等报道与对照组相比，OHSS组的腹水中很少发现亚硝酸盐(NO的主要代谢产物)，进而支持腹腔中NO降低可增加毛细血管的渗透性。现认为NO可能与OHSS发生有关。而NO降低的原因仍在研究中，可能是因为腹水的稀释，NO生成减少或合成受抑制。

　　总之，OHSS确切的发病机制尚不清楚。现在认为：排卵后的卵巢分泌一种或多种物质过量，使血管通透性增加，从而引起一系列临床症状。且本病的发生并非由单一的机制引起，而是由于多种物质共同作用的结果。

　　III、临床表现

　　毛细血管通透性的明显增加，导致体液大量外渗从而引起腹水、胸水甚至弥漫性水肿和血液浓缩、低血容量，后者继发肾灌流量减少、肾近曲小管对盐和水分重吸收增加，导致尿量减少，甚至无尿，同时伴水电解质紊乱、氮质血症低血容量休克，也引起血粘稠度增加，凝血功能障碍甚至血栓形成。临床表现为胃肠道不适，腹水、胸水、少尿、卵巢增大等，并发症发生后叠加相应的临床症状和体征，形成复杂的综合征。

　　使用外源性的促性腺激素是卵巢过度刺激征发生的基础，然而仅使用促卵泡生成素（FSH）不足以诱发典型的OHSS，OHSS通常出现在使用hCG后，由于一旦妊娠，hCG在体内持续存在，症状体征将会持续2-3个月，而且严重的卵巢过度刺激征常常发生在妊娠的病人。因而，hCG是卵巢过度刺激征发生的重要因素。

　　一旦体内hCG消失，激素水平下降，如妊娠失败或流产发生，症状和体征迅速缓解，腹水逐渐消退。无并发症发生者，进入缓解过程的患者一般无须特别的治疗。

　　IV、病情的分级

　　1)        轻度：症状和体征通常于排卵后3-6日或注射hCG后的5-8日开始出现，有下腹不适、沉重感或轻微的下腹痛，伴胃纳差，略有疲乏。 E2水平<5500pmol／L(1500pg/ml)，黄体早期孕酮( P) 水平<96nmol/L，B超检查卵泡不少于10个，卵巢增大直径可达5 cm，有或无卵泡囊肿／黄体囊肿。

　　2)        中度：有明显下腹胀痛，恶心、呕吐、口渴，偶伴腹泻；体重增加<3kg，腹围增大；E2水平<11000pmol／L(3000pg/ml)，卵巢增大明显，卵巢直径在5-10 cm 之间，腹水<1.5升。

　　3)        重度：腹水明显增加，腹胀痛加剧，口渴、尿少，恶心、呕吐、腹胀满甚至无法进食、疲乏、虚弱、冷汗甚至虚脱；因大量腹水而膈肌升高或胸水致唿吸困难，不能平卧；卵巢直径<10 cm；体重增加<4.5kg。由于胸水和大量的腹水可导致心肺功能障碍，可有血液浓缩、呈高凝状态、电解质失衡、肝肾功能受损等。

　　V、高危因素

　　1)        年轻（<35岁）、瘦小的病人；因为这些病人有大量的募集卵泡，高密度的Gn受体，故对Gn反应更敏感。

　　2)        对促排卵药物敏感的卵巢如多囊卵巢（PCO）；卵巢项链征（指卵泡早期B超可见卵巢周围直径2-8mm的小卵泡呈串珠样排列），多数小卵泡在促排卵药物的刺激下均可发育成熟，易发生OHSS；

　　3)        应用hCG诱导排卵及支持黄体，以及妊娠后内源性hCG的产生，可加重OHSS。表明hCG的剂量及血浓度维持时间对OHSS的严重性及病程有直接影响。

　　4)        E2及卵泡数：E2>4000pg/ml，卵泡数>30（尤以不成熟卵泡及中等大小卵泡为主）时易发生OHSS。单独E2增高或卵泡数增加并不能预测其发生，只有两者均增高才有意义。

　　5)        最近的一项研究表明，在最终发展为重度OHSS的病人中，50％有过敏病史。动物实验也表明在卵泡周期性的发育中，主导卵泡上有大量的肥大细胞。提示内源性的免疫系统高反应性与OHSS的发生有关。

　　6)        其它：胚胎或配子移植之前，如彩色多普勒证实卵巢血管抵抗降低，则有高危因素的病人易发生OHSS，开始治疗周期前，如测量卵巢大小也可能有助于预测OHSS的发生。

　　VI、预防

　　由于目前缺乏针对性强的有效的治疗方法，预防远较治疗更为重要。

　　1)        小心选择超排卵的对象，警惕具有高危因素的病人如PCOS、年轻、瘦小、有高免疫敏感性或有OHSS病史者。应结合E2水平与B超进行严密监护。

　　2)        对有OHSS倾向的病人应调整超排卵方案，如使用长效的GnRH-a以加强降调节的作用，推迟开始使用外源性Gn的时间(可于月经第5天甚至第7天开始使用)，或采用低剂量Gn(可每天使用37.5IU)；而后根据E2水平及募集的卵泡数增加Gn用量。

　　3)        可疑发生严重OHSS可能者，如在超排卵的早期（卵泡直径<14mm），应及时取消本周期；如在超排卵的后期，接近注射hCG，则应依病情而定，可延迟、减少注射hCG量（5000IU），或停止注射hCG，对于后者可尝试取卵后进行不成熟卵子培养。另因病人已接受了GnRH-a降调节，建议以GnRH-a替代hCG来刺激LH峰仍有待证实。

　　4)        黄体期不用hCG而改用P进行支持。有以血中E2水平决定是否用hCG：如为2500-3000 pg/ml，hCG减为5000IU以诱发排卵，且不用hCG 支持黄体；如E2为3000-5000 pg/ml注射hCG5000IU以诱发排卵，胚胎移植（ET）延迟为下一个周期施行；如>5000 pg/ml，则不能再注射hCG。

　　5)        Coasting疗法：如病人进行超排卵后，出现明显的OHSS倾向，继续每日应用GnRH-a，停止使用FSH和人绝经促性腺激素（HMG）一到数天，再使用hCG，文献报道可减少重度OHSS发生，对体外受精（IVF）周期的结局无不良影响。

　　6)        提前取卵（ETFA）防止OHSS：指注射hCG后10-12小时，先取一侧卵巢的卵泡，在36h取另一侧卵巢的卵泡，并进行ET。结果有较高的妊娠率及胚胎存活率。因提前取卵可明显干预卵泡的最终成熟，故可减少OHSS发生。这种早期取卵法既不需进一步的药物治疗，也不需取消周期，经济、安全、易于接受。

　　7)        对于高危病人，取卵时尽可能吸取所有卵泡（包括小卵泡），可减少卵泡在LH峰后继续生长及E2分泌增加的可能，从而减少OHSS发生。但也有文献报道这样并不能减少OHSS发生。

　　8)        在IVF-ET周期中，若发生OHSS，可将胚胎冷冻保存不进行移植，病人接受两周监测，并用雌孕激素支持子宫内膜，待以后再移植冷冻胚胎。这样虽不能减少OHSS的发生，但可以减轻病情及其它并发症；且不浪费起始的刺激周期，移植冷冻胚胎的妊娠率与移植新鲜胚胎的近似。

　　9)        白蛋白和免疫球蛋白预防性治疗：在取卵时静脉滴注白蛋白或免疫球蛋白以预防OHSS的发生。其具体的机理尚不清楚，可能有利于保持胶体渗透压，降低游离E2及一些有害因子水平，是目前常用的预防方法。

　　VII、治疗

　　由于发病机理仍未阐明，故对本病的治疗仍缺乏明确有针对性的有效方法，原则上轻度予以密切观察，中度适当干预，重度患者积极治疗。所有OHSS病人常规每天记录液体的出入量及腹围；注意心肺功能，水电平衡及血凝状态等。病人应卧床休息，防止卵巢发生破裂或扭转，禁止盆腹腔检查、重压及激烈运动；并鼓励病人注意休息，少量多次进食；中、重度病人的治疗包括下列措施：

　　1) 首先应注意精神鼓励，以树立克服疾病的信心。

　　2) 停用任何促性腺激素包括hCG；以肌注或阴道给予黄体酮代替hCG的黄体支持。

　　3) 纠正血容量：维持体液外渗期的血容量和及早纠正低血容量，是预防各种循环障碍并发症的关键。依病情使用白蛋白，低分子右旋糖酐扩容或利尿剂，必要时使用肝素抗凝防止血栓形成；同时监测水电酸硷平衡及血凝状态；病情稳定后，可停止补液，并严格控制水摄入量，保持在1L/d，以防止胸、腹水增加，加剧病情。

　　4) 胸腹水的处理：当病人由于大量腹水而致腹部疼痛或严重不适，或伴有肺部病变（如影响唿吸，胸水）及肾脏、循环功能障碍时，可在超声引导下进行胸穿或腹穿，以减轻症状。严重者腹穿时可同时抽出卵巢黄素囊肿液以减少进入血循环的E2量。

　　5) 改善血管通透性：可使用前列腺素拮抗剂如消炎痛，必要时使用糖皮质激素如强的松龙，口服5mg，每天3次，以减少毛细血管渗出。

　　6) 抗组胺药：近年来提出马来酸氯苯吡胺（扑尔敏），一种H-1受体阻断剂，维持膜通透性的稳定，有助于保持血容量；近期研究表明有过敏反应史的病人与重度OHSS发生有关，故抗组胺药的作用还有待研究。

　　7) 其它药物：OHSS合并肾衰的病人，在补充血容量的前提下，可静滴多巴胺5mg/kg.min，以扩张肾血管；血管紧张素拮抗剂及血管紧张素转换酶抑制剂可减少体液外渗，现认为是治疗重度OHSS的一种有效的方法。

　　8) 一般增大的卵巢毋需手术可自行消退，但需注意卵巢囊肿破裂，出血或扭转的发生，必要时手术治疗，但应尽量保留卵巢。

　　9) 全身状况不良时应注意预防感染；严重病人应果断终止妊娠。

　　在治疗的病人过程中，应注意病人有妊娠的可能，防止药物对胎儿的影响；同时也要警惕妊娠可加重OHSS，即使其病情已经改善。

　　（二）、与OHSS相关的并发症

　　 1、张力性腹水

　　张力性腹水是毛细血管过度渗漏的一种表现形式。腹部张力升高时，腔静脉受压、腹腔与胸腔间的不平衡，压迫纵隔或膈肌升高、与同时发生的胸水一同导致心输出量减少、唿吸功能受影响、唿吸增快。严重者，同时出现腹水、胸水甚至心包积液，导致循环、唿吸功能严重受损。

　　2、肾功能障碍

　　重度OHSS患者血容量严重不足，加上张力性腹水、腹部张力升高，肾灌流量下降，引起肾前功能障碍，表现为少尿，血尿素氮和肌酐水平升高。这一过程进一步发展，可能导致无尿、高血钾和尿毒症。纠正血容量不足、减低腹压、改善循环状况可以改善肾灌流量，恢复泌尿功能。另一方面，由于利尿剂使用不当，有可能加重血容量不足和血液浓缩，可能使这种状况恶化。

　　3、循环衰竭

　　大量的体液外渗，可导致有效循环容量不足，加上严重的胸、腹水，更加重循环的负担，严重者导致循环衰竭，危及患者生命。

　　4、 血栓形成

　　血栓栓塞性疾病：OHSS的病理过程可导致血液的高凝状态，过高的激素水平又可损伤血管内皮细胞，若不及时纠正液体外渗所致低血容量及血液浓缩，多种因素的综合作用可导致并发严重的血栓形成；动静脉均可发生。如双侧颈内静脉栓塞，表现为颈部疼痛，肿大；双上下肢栓塞，严重者将截肢。此外，文献也有报道心肌梗塞、脑梗塞甚至因而死亡等。

　　5、卵巢或附件的扭转

　　不规则增大的卵巢各极重量的差异、明显的腹胀可能使局部空间增大，如果加上不恰当的突然动作，极有可能导致卵巢扭转或附件的扭转，有时被迫作一侧的附件切除。文献报道附件扭转的发生率达0.13％。

　　6、  肝功能障碍

　　在OHSS病例中，肝功能障碍表现为肝细胞障碍和胆汁郁滞。通常这些变化可在1个月内缓解。理论上认为事前已形成的不利因素可能是高雌激素水平和血管渗透性增加以及在多数IVF程序中ET后常规给与孕激素支持。

　　7、 成人唿吸窘迫综合症

　　成人唿吸窘迫综合症是罕见的威胁生命的OHSS症状。严重低氧血症合并OHSS的其它后果可以导致唿吸、循环功能严重的损害。毛细血管漏出物增多导致肺损伤，并与前列腺素含量增多相关，后者在重度OHSS中起主要作用。对毛细血管和肺泡上皮的损害，导致血浆和胶体分子泄漏，从而引起肺水肿和肺不张。如不及时处理，这一过程将引起肺间质纤维化，导致患者唿吸心跳停止。施于适当的治疗，伴有成人唿吸窘迫征的重度OHSS患者成活率为50％。如果患者治疗有效并成活，将不会遗留肺功能障碍。

　　（三）、超排卵治疗与肿瘤

　　目前认为诱发排卵可能与一些肿瘤的发生相关，被更为关注的是雌激素依赖的乳腺癌、卵巢和子宫的肿瘤。一份调查了29700个不育妇女（包括20656位曾暴露于和9044位未暴露于排卵药物的妇女）的研究结果提示，尽管其发生率比预测值并无显着的上升，但暴露于不育药物治疗的妇女看来在治疗后的一年有暂时性的乳腺或子宫癌症发生危险性的增加。

　　1、       卵巢癌

　　卵巢癌的发病原因还不明确，包括遗传、环境、内分泌等因素。卵巢是促性腺激素的靶器官，有学者认为高促性激素水平是卵巢癌发生的危险因素，因而提示刺激排卵药物增加了卵巢肿瘤发生的风险。

　　目前认为促排卵药物诱发卵巢肿瘤的机制有以下两方面：一方面促性腺激素促进卵巢上皮组织的增殖分化，从而增加恶变的危险性；另一方面排卵数目及次数的增加，其所伴随的卵巢上皮细胞反复的损伤和修复可能增加肿瘤发生的危险性；特别当上皮组织混入到卵巢间质内时，该区域最容易恶变。根据上述假说，促排卵药物可致频繁排卵并提供了高促性腺激素的环境，使发生卵巢肿瘤的机会增多。但不排除由于接受促超排卵治疗，临床检查和B超监测的增加，从而使发现卵巢肿瘤的机会增加。然而，也有研究表明促超排卵药物并不是卵巢肿瘤的高危因素。

　　从绝对数量的角度而言，由于人群中卵巢肿瘤患者并不多，而使用促超排卵药物后发生卵巢肿瘤的更少，加之控制性促超排卵是近年来才普遍开展的，虽有一些使用促超排卵药物后发生卵巢肿瘤的报道，但都缺乏有效的对照。另外，不孕症本身就是发生卵巢癌的独立危险因素，特别是未产妇女有难治不孕症者，而这些患者多数可能会接受促超排卵药物的治疗，从而显得促超排卵药与卵巢癌有明显的关系。

　　因此，需进一步对不孕症治疗前、治疗中和治疗后进行临床研究。根据现有资料，没有必要改变促超排卵药物在临床的应用，但应加强监测，对接受过促超排治疗的患者应追踪检查，特别是有高危因素者，如长期接受促超排卵治疗者、供卵尤其是多次供卵者、有持续性卵巢增大或促超排卵后出现卵巢囊肿及有癌症家族史者更应加强监测，以便及时发现卵巢肿瘤并进行治疗。临床医生要详细记录病史、接受排卵药物的使用情况及联系方式，以利于日后的跟踪随访和研究。

　　目前，手术是治疗卵巢交界性肿瘤的有效方法，但仍有15％的复发，故常加以预防性化疗，特别是有盆腔种植的患者。如疑为恶性肿瘤，应尽早剖腹探查，并根据探查结果决定手术范围及方式，术后辅以放、化疗。对卵巢交界性或恶性肿瘤的不孕患者，治疗后不宜再接受促超排治疗，以防增加肿瘤复发的危险性。

　　2、 乳腺癌

　　在诱发排卵的过程中，多卵泡的发育和排卵产生高水平的雌激素，可能使妇女面临乳腺癌潜在性生长的环境。有学者对使用不同制剂诱发排卵的950例妇女进行回顾，发现其中16例继后诊断为乳腺癌。这些患者比较年轻，都作了手术。在13例摘出的肿瘤中发现雌激素受体，这一发病率在正常人群中不是不能接受的。因此，应适当评估诱发排卵中高水平的雌激素和孕激素对乳腺癌生长的潜在危险。因此，特别是在那些反复接受超排卵治疗的病人，在治疗中和治疗后，有必要注意乳腺癌发生的可能，定期的检查是需要的。

　　二、穿刺取卵及腹腔镜的并发症

　　目前，多数IVF中心采用超声显像引导下卵泡吸取技术回收卵母细胞，腹腔镜也用于配子或合子输卵管内移植。这些侵入性的步骤有可能导致一些并发症的发生。

　　（一）、取卵穿刺的损伤与出血

　　阴道B型超声扫描引导下取卵一般是安全的，但可能损伤邻近肠管、输尿管、膀胱甚至血管，进而引起继发的问题如盆腔内出血。文献报道腹腔出血的发生率可达0.2％。导致发生这些并发症的原因有盆腔粘连、穿刺针受力后弯曲改变方向、技术操作不熟练等。如卵巢周围因炎症而粘连，将卵巢粘连于远离阴道壁的位置，取卵时穿刺针必须进入较深的距离。这时，操作者必须注意穿刺针的整个行程，应特别注意避开宫下段两侧的管道样结构。当必须穿过子宫时，也有可能伤及子宫内膜。

　　1、临床表现与诊断

　　1）疼痛等：病人感到下腹部明显疼痛，并可伴有恶心、呕吐、冷汗等症状；应特别注意逐渐加重的腹部疼痛；要注意血尿的出现；

　　2）腹膜刺激症状：盆腔器官损伤和出血，均可出现腹肌紧张、下腹部压痛、反跳痛等症象；

　　3）休克：内出血较多可出现休克的临床表现如血压下降、脉搏细弱、加快等。

　　4）B超检查：腹部B超检查可协助诊断有无内出血的发生。

　　因此，手术者应熟练掌握B超扫描盆腔器官的影像学，熟练掌握取卵穿刺技术，正确操作；取卵过程应向病人解释清楚，消除病人恐惧心理，取得病人合作，并给病人一定剂量的镇静、镇痛剂；国外许多中心在全身麻醉下进行取卵手术。手术中进针全程必须注意避开有关器官和结构，注意吸出的内容物可能与穿刺目标不相符合，如大量的尿液、气体等；可疑有盆腔粘连时更应注意。

　　2、处理

　　1）阴道壁或宫颈穿刺点的少量出血可用纱布压迫止血，2～4小时内取出，常可解决问题，必要时可用宫颈钳短时钳夹止血。但务必监测腹腔内出血的可能。

　　2）少量盆腔内出血可给予止境血药，卧床休息，严密观察血压、脉搏，一般可以自行停止，不需手术治疗。

　　3）发生大量的不可控制的内出血，应在输液或输血条件下，立即剖腹手术治疗，不可延误，应停止本周期的治疗。

　　（二）、感染

　　许多接受IVF-ET的患者中，生殖器官或盆腔可能存在慢性的炎症，经阴道操作使他们重复感染的危险升高。文献有盆腔脓肿或卵巢脓肿形成的报道，盆腔感染的发生率达0.4％。

　　术前注意外阴、阴道、宫颈的清洁和冲冼，手术时尽量减少穿刺次数，避免损伤肠管有助于减少手术后感染的发生，必要时应用抗生素预防感染。一旦确认盆腔感染发生，应放弃后续的步骤，并进行相应的治疗。

　　（三）、腹腔镜术中的并发症 

　　1、 麻醉并发症

　　在全身麻醉下进行腹腔镜操作，需作气管插管术以辅助患者唿吸，对抗腹腔压力升高和垂头仰卧位。气管插管术可能并发在气管隆凸下插管未端错位或插入食管；仅一侧肺换气可能导致缺氧，而另一侧肺可能塌陷或过度扩张。垂头仰卧位本身也可导致支气管移位，使气管位置更深；全身麻醉下，胃内容物回流及吸入性肺炎，危害病人，并影响整个操作过程。

　　2、       腹腔镜术中并发症

　　1）建立人工气腹，改善骨盆视野，使器械操作变得较容易。但在盲视下插入弹簧针，可能引发某些并发症，如套针以不恰当的角度刺入皮肤，可导致皮下气肿或腹膜前积气，引起气胸和纵膈气肿。在操作中，因操作损伤血管所致出血的发生率为0.25％～0.27％，肠道或网膜也可能被撕裂，套针尖利和广泛的操作可能撕裂原先形成的、含血管的粘连物。注入CO2，造成腹内压升高，通常大于20mmHg，可导致气管、胸腔和中央静脉压升高。这些作用尤其危及有血管或唿吸功能障碍的患者。CO2经破损血管形成栓塞罕见，发病率不详，也是致命的。

　　2）在腹腔镜使用中，最具威胁的套管插入术并发症是大血管损伤，也是引起死亡的最常见的原因。据报道发生率为万分之三，只有及时作剖腹术控制出血，可以挽救患者。内脏损伤可能涉及肠、胃、膀胱、脾或子宫。尽管已建立适当的人工气腹，当腹腔内有粘连时，使网膜或肠袢固定，使这些内脏受损伤的危害更高。有时采用大直径辅助性套管在腹壁较低位刺入，增大肠管或血管撕裂、损伤的危险。

　　三、辅助生殖妊娠并发症

　　经辅助生殖治疗获得的妊娠结果不同于自然妊娠，其流产率、异位妊娠率和多胎妊娠率较高。尽管IVF治疗后妊娠的活产率预计为65％左右，但存在较高的早孕、晚孕流产率以及围产期死亡率。

　　（一）、 自然流产

　　用克罗米芬枸椽酸治疗的患者自然流产率和染色体畸变率均不高，但仅用HMG或IVF总体方案治疗的流产率为25％左右，其原因是：不育症患者普遍年龄偏高与染色体畸变患病率增高相关，具有较高的多胎妊娠率伴随流产率增高。

　　（二）、异位妊娠

　　在IVF-ET过程中，异位妊娠发生率为2.1％～9.4％，比自然妊娠明显增高，体外受精与胚胎移植术后异位妊娠的发生可能与胚胎移植时移植管放入宫腔的深度、移植管内的液体量、移植时注入的速度、植入胚胎数目多少、移植后患者的体位、胚胎在宫腔内游走、胚胎与子宫内膜发育的同步性、子宫输卵管患病率较高有关。在辅助生殖中也发现某些罕见的异位妊娠部位，如宫颈妊娠发生率为IVF-ET妊娠的0.1％。双侧输卵管和卵巢，异位妊娠合并重度OHSS也是可见的状况。

　　在诱发排卵中子宫内妊娠合并异位妊娠也较常见。据报道这类异位妊娠的部位为腹腔、输卵管和宫颈，发生率为1/5000～1/15000。辅助生殖技术中这类异位妊娠发生率上升为1.2％。另外，较频繁的多胎妊娠也是一个附加因素，特别是存在输卵管疾病。IVF-ET通常将所有胚胎连同不等数量的培养介质放在子宫底部附近，使某些抵达输卵管和子宫的胚胎同时发生植入。即使诊断明确，适当处理，由于血肿形成，异位妊娠本身也可能损害同时存在的宫内妊娠。

　　（三）、先天性畸形

　　有学者报道IVF-ET胎儿的畸形发生率为2.25％左右。较为极端的例子是一份文献报道，IVF后的男性新生儿其尿道下裂发生的危险性有5倍的升高。但许多文献认为总体而言，在正常人群中采用IVF-ET或其它辅助生殖技术所获儿童的先天性和染色体畸变率未见增高。仅少数研究对IVF-ET后早期流产胚胎、遗传学畸变的真实发生率进行了评估。

　　（四）、 多胎妊娠

　　一次妊娠同时有两个或两个以上的胎儿形成称为多胎妊娠。人类的妊娠一般是单胎妊娠，多胎妊娠是人类妊娠中的一种特殊现象。

　　近年随着诱发排卵药物及辅助生殖技术的广泛应用，多胎妊娠的发生率在过去20余年明显升高。1995年De Mouzon和Lancaster.的关于体外受精-胚胎移植（in-vitro fertilization embryo transfer，IVF-ET）的全球协作报告显示接受IVF-ET治疗妊娠的病例中双胎妊娠发生率为24.7％，三胎妊娠发生率为4.1％，四胎妊娠发生率为0.2％。众所周知，多胎妊娠不但给孕妇及其家庭带来一系列的心理、社会和经济问题，而且，多胎妊娠特别是高序数多胎妊娠其母婴妊娠并发症发生率明显增加，如孕产妇发生妊娠高血压综合症、子痫、妊娠期糖耐量异常、分娩中宫缩乏力、手术产及产后出血的危险性增加。胎儿并发症如流产、早产、胎儿宫内发育迟缓、胎死宫内、低体重儿、新生儿窒息等发生率升高。随着孕周缩短，新生儿并发症及由于低体重儿带来的后遗症如眼科异常、唿吸窘迫综合征、小肠坏死及脑瘫等增加。而且新生儿围产期死亡率双胎妊娠比单胎高3倍，三胎妊娠比单胎高5倍。不育治疗的目的不仅仅为了获得妊娠，更重要的是要获得健康的妊娠和健康的新生儿。因此，多胎妊娠应被视为辅助生殖治疗的不良结局甚或并发症之一。由此可见，减少多胎妊娠的发生应该是每位从事辅助生殖技术的医务人员必须重视的问题。尽管许多国家及医疗机构已经设立有关的法规或指引，但仍然不能避免多胎妊娠的发生。

　　1.自然生育的多胎发生率

　　Hellin根据大量统计资料提出的估算多胎妊娠发生率的公式为1：89n-1（n代表一次妊娠的胎儿数），与多胎妊娠有关的可能因素包括：①种族：不同的种族之间的多胎妊娠的发生率差异很大，如尼日利亚的Ibaban地区双胎发生率高达5％左右，而日本的双胎发生率仅为0.65％。②遗传因素：有些妇女容易发生多胎妊娠，多胎妊娠有家族倾向；③孕妇年龄：双胎发生率随孕妇年龄增加而逐渐升高，至35岁左右达到高峰，以后逐渐下降；④产次：产次增加，尤其第四产及以上，双胎发生率明显增加；⑤季节：夏季发生率较高，这可能与光照射导致丘脑对垂体加强刺激有关；⑥营养：动物实验证明增加营养，双胎发生率也增加；⑦血清促性腺激素的水平：双胎的发生与血清促性腺激素水平高低有很大的关系；⑧应用避孕药史：应用口服避孕药者停药后第一个月双胎较高。

　　2. 辅助生殖技术与多胎妊娠

　　由于促排卵药物的应用、宫腔内人工受精、体外受精-胚胎移植、卵细胞胞浆内单精子注射及辅助孵化等技术的开展，多胎妊娠率明显增加。

　　促排卵药物对于治疗无排卵性不孕症有很好的效果，有时也作为增加妊娠率的措施之一。促排卵药物包括常用的各种促性腺激素及氯底酚胺可促进多个卵泡的同时发育和排卵，从而导致多胎妊娠的增加，有资料显示使用绝经期促性腺激素者发生双胎的机会达20％～40％，用氯底酚胺达5％～10％。

　　几乎所有的资料都显示采取辅助生殖技术后的妊娠其多胎妊娠率较自然妊娠明显增高。美国辅助生殖技术1997年度报告显示:1997年度美国共有73069个辅助生殖技术周期，17311例分娩，共出生25059个婴儿，其中10732例单胎（62.0％），5491例双胎（31.7％），1010例为三胎(5.8％)，78例为四胎或以上(0.5％)。其中IVF周期51344个，共有12302例分娩，共有小孩17396个，单胎分娩为60.9％，双胎分娩为32.2％，三胎分娩为6.3％，四胎或以上分娩为0.5％。GIFT共1943个周期，有499例分娩，683例婴儿出生，单胎为66.9％，双胎为29.3％，三胎为3.8％。Fivnat等报道1886～1990年法国IVF-ET妊娠分娩产妇中有26.8％为多胎妊娠，44％IVF-ET小孩为多胎妊娠分娩，而法国自然受孕妊娠则只有2.3％小孩为多胎妊娠分娩。

　　辅助生殖技术中多胎妊娠的发生与向宫腔移植多个胚胎有直接的关系。早在1984年Wood C总结IVF并发症时已指出，IVF妊娠率随移植胚胎数的增多而升高，而多胎妊娠率亦上升。Nico Bollen报告在IVF-ET中，移植3个胚胎有28.4％的临床妊娠率，其中多胎妊娠占33％。下表的一份资料显示，无论在哪个年龄组，多胎妊娠的发生率均与移植的胚胎数目呈相关趋势，而无论移植多少个胚胎，多胎妊娠发生率均与年龄呈负相关。根据现有资料，多胎妊娠的发生与移植胚胎数目间的这种关系已成定论。