精神分裂症是多发于青春期晚期和成年早期的严重精神障碍性疾病，在人群中的总发病率约为1%。传统（或典型）抗精神病药多为单纯的多巴胺D2受体阻断剂，而目前抗精神病药物研发的焦点集中干非典型抗精神病药物上，这类药物的药理特性表现在对除多巴胺D2受体以外的其他受体，包括5一羟色胺（5-HT）受体、谷氨酸受体等都有广泛的作用。与典型抗精神病药物相比，这类药物在临床上具有以下的优点：①没有传统的抗精神病药物所具有的副作用或较之轻微得多;②对阴性症状有效;③可改善患者的认知功能缺陷。本文简要介绍非典型抗精神病药新的作用靶点，并对目前已上市的部分这类药物作一简要综述。广州市脑科医院精神科杨铭哲

　　
1  非典型抗精神病药作用的新靶点

　　   
    精神分裂症的阳性症状、阴性症状和神经认知功能缺陷与特异性受体的关系至今不很清楚，但目前临床应用中的所有抗精神病药物对多巴胺受体系统都有一定的作用，这其中认识最清楚的是多巴胺D2受体。而基底节区的D2受体被阻断后会引起EPS。因此，人们一直希望从新的作用靶点寻找可能的抗精神病药，包括完全不作用于多巴胺受体系统、新的多巴胺受体亚型。目前已知的抗精神病药除了作用于多巴胺D2受体外，还对以下受体有不同程度的作用。这些受体都可能成为开发新型抗精神病药的靶点。

　　1.1   D3受体

　　D3受体与D2受体有相似的药理活性，可能是抗精神病药物的一个重要的作用靶点。推测原因①D3受体选择性分布于边缘叶；②有些精神分裂症病人的D3受体基因变异的频率明显高于对照人群，并且这些变异与病人对药物治疗的反应密切相关；（3）D3受体也是一种多巴胺神经末梢的突触前受体，阻断此受体可促进多巴胺的释放。

　　目前已有很多用于治疗精神分裂症的D3受体拮抗剂处于早期开发阶段，但都尚未进入临床研究。其中，氨磺必利（amisulpride）可优先阻断边缘叶的D3受体，从而促进DA神经递质的释放，对改善精神分裂症阴性症状特别有效。

　　1.2  D4受体

　　D4受体是另一种与D2受体有相似药理特性的多巴胺受体亚型。早先是由于发现氯氮平可与之呈高亲和力结合。但遗传药理学研究结果却表明，药物对D4受体的作用与对病人的临床疗效并无相关，因为D4受体及其mRNA在人脑中的水平很低。D4受体拮抗剂L-745870的临床试验也表明，该药对治疗精神分裂症无效。因此，D4受体究竟是否是抗精神病药的作用靶点，还有待进一步研究证实。

　　1.3  D1受体

　　影像学研究表明，精神分裂症患者前额皮质的D1受体密度降低。D1受体的短期兴奋作用可逆转抗精神病药物诱导猴子的操作记忆功能缺失（working memory deficits）。近期也有研究表明，未用药物治疗的精神分裂症病人，D1受体的利用率（availability ）增加，而且D1受体的利用率增加的病人，其操作记忆成绩也往往很差[4]。表明D1受体活性与精神分裂症有密切关系。

　　千金藤定碱是从中药千金藤属植物中提取的有效成分，具有D1受体激动和D2受体拮抗双重活性。行为学和电生理研究已表明，该药具有良好的抗精神病活性。

　　1.4  5-HT2A受体

　　5-HT2A受体是新型抗精神病药物重要的作用靶点。最初是由干发现氯氮平可阻断5-HT2A受体，才使人们开始认识到5-HT2A受体拮抗剂在精神性疾病治疗中的地位。也有一些文献报道，精神分裂症患者5-HT2A受体基因异常，这种基因变异与病人对药物治疗的反应密切相关。

　　1.5 谷氨酸受体系统

　　谷氨酸受体是中枢神经系统主要的兴奋性神经递质系统，精神分裂症患者此受体系统功能异常。关注最多的是NMDA受体亚型与抗精神病药物的关系，因为作用于此受体亚型的药物如苯环利定和氯胺酮等都具有精神模拟作用。研究表明：精神分裂症患者几个脑区的谷氨酸能神经元的突触前和突触后标记物都有改变。用甘氨酸或d-cycloserine（NMDA受体的甘氨酸位点变构调节剂）治疗精神分裂症患者，显示对阴性症状有轻微疗效。但由于作用于NMDA受体的药物都有潜在的致惊厥作用，因而开发作用干此受体的抗精神病药尚需作更多的研究。

　　δ受体也可能是抗精神病药物的一个作用靶点。它是NMDA受体复合物的一部分，但在脑内也可作为一独立的单位存在。许多作用于δ受体的药物正处干早期开发阶段，包括rimcozole, BMY-14802和SL-820715等。这类阻断δ受体的药物可能对治疗精神分裂症患者的阴性症状有特殊疗效。

　　
2  非典型抗精神病药的受体药理学及其临床特征

　　2.1  氯氮平（clozapine）
    氯氮平是20世纪60年代末被开发成功的第一个非典型抗精神病药。其受体结合特征与传统抗精神病药有很大不同。对于多巴胺系统，大多数抗精神病药物在治疗剂量下，对纹状体D2受体的占有率至少在60% ，而氯氮平对D2受体的平均占有率只有20%。离体实验研究表明，氯氮平对D4受体的亲和力比对D2受体强10倍左右，并可与D1，D3和 D5受体结合。氯氮平对非多巴胺受体也有广泛影响，尤其是对5-HT受体，包括对5-HT2 、5-HT3及最近发现的5-HT6和5-HT7受体亚型都有一定的亲和力。

　　初期的对比研究表明，氯氮平与典型抗精神病药对精神分裂症患者阳性症状的疗效相当或较之更优。尽管氯氮平也有一些药物不良反应如镇静、降低惊厥阈、心动过缓和肝炎等，但由于其很少引起EPS，因而比传统抗精神病药物的耐受性更好。只是在1974年报道了氯氮平可引起1%的病人发生致死性的粒细胞缺乏症及10%的病人出现中性粒细胞减少而被撤出市场。

　　但是，氯氮平对于目前的其他抗精神病药物治疗无效的症状却很有效。一项多中心双盲试验研究表明，以氯氮平治疗其他抗精神病药无效的难治性精神分裂症，可使1/3的病人症状得以明显改善。而目前虽然已有许多新的抗精神病药与氯氮平具有相似的药理特征，但当以双盲试验直接比较这些药物与氯氮平对难治性精神分裂症病人阳性症状的缓解作用时，却发现没有哪种药物能比氯氮平更有效。因此，在进行严格血液学监测的条件下，该药目前仍是治疗这类难治性精神分裂症病人的首选药。此外，氯氮平也可改善精神分裂症患者的认知功能，特别对于注意力、口头表达能力及学习能力有明显改善作用。

　　2.2   利培酮（risperidone）
    利培酮是苯并异恶唑类衍生物，为氟哌啶醇与利色林的化学结构组合而成。对D2受体和5-HT2受体的亲和力都比对氯氮平强，对α1、α2和H1受体也有较低亲和力。利培酮在较低剂量即可改善阳性和阴性症状，而在高剂量也可引起EPS。其最佳剂量为≤6 mg・d-1，大于6-8 mg・d-1剂量时药物不良反应明显加重而难以耐受，EPS随剂量增加而增加。利培酮治疗难治性精神分裂症具有中等程度的疗效，与传统杭精神病药疗效相似，但弱于氯氮平的疗效。利培酮也可改善精神分裂症患者的认知功能。

　　2.3   奥氮平（olanzapine）
    奥氮平是三苯二氮卓类化合物，其化学结构与药理特征与氯氮平都很相似，但不引起粒细胞缺乏症。它与5-HT2A和M1受体亲和力较高，而与D1、D2、H1、α1受体也有较低的亲和力。奥氮平对精神分裂症的阳性和阴性症状都有改善作用，对阴性症状的作用尤其明显。但其只对原发性阴性症状有效，而对继发性阴性症状无效。在长期疗效观察中，奥氮平降低精神分裂症长期复发率的作用比氟呱咙醇等典型抗精神病药更强。

　　2.4   奎硫平（quetiapine）
    与氯氮平一样，奎硫平也是一种D2/5-HT受体阻断剂，也有多受体作用特征，但整体效价强度比氯氮平低。该药对5-HT2A、α1和H1受体有高度亲和力，对D2和α2受体有中度亲和力，对D1和M1受体亲和力较低。奎硫平对边缘系统的选择性作用较强。大量临床对照试验表明，奎硫平治疗精神分裂症比安慰剂和氟哌啶醇都更有效，其副作用与安慰剂相似，在治疗剂量范围内很少出现EPS，几乎不引起急性肌张力障碍和血清催乳素水平的升高，也无粒细胞缺乏症的报道。

　　2.5   氨磺必利（amisulpride）
    氨磺必利是苯甲胺的取代物，对D2和D3受体有很高的选择性。与其他非典型抗精神病药物一样，氨磺必利治疗精神分裂症比安慰剂和氟哌啶醇更有效，且很少发生EPS。氨磺必利最突出的优点在于其对阴性症状和情感症状有效。它对精神分裂症阴性症状的疗效明显优于氟哌啶醇，而其抗抑郁作用不仅强于氟哌啶醇，也比利培酮的作用更优。氨磺必利治疗难治性精神分裂症病人可能有很好的疗效。

　　2.6     齐拉西酮（ziprasidone）
    齐拉西酮已在美国和很多欧洲国家获谁上市。其药理特征与其他D2/5-HT阻断剂相似，但其尚具有5-HT1A受体激动效应及选择性5-HT再摄取抑制作用。该药的独特之处在于其可使体重增加减少，并可降低升高的血糖。该药延长QTC间期的作用强于其他非典型抗精神病药，因而有可能引起心律失常，用药时应进行ECG监测。

　　2.7    阿立哌唑（aripiprazole）
    阿立哌唑是一种苯丁哌唑嗪类化合物。2002年11月已获FDA批准上市。该药具有独特的作用机制，对多巴胺D2和D3受体以及5-羟色胺5-HT1A和5-HT2A受体有高亲和力，对多巴胺D4受体、5-羟色胺5-HT2C和5-HT7受体、α1-肾上腺素受体、组胺H1受体以及5-羟色胺再摄取位点有中等程度的亲和力。是多巴胺D2和5-HT1A受体的部分激动剂，而为5-HT2A受体拮抗剂。具有稳定多巴胺系统活性的作用（多巴胺系统活性的增强与减弱可能都与精神分裂症的发病有关）。临床试验研究表明，阿立哌唑对精神分裂症阳性和阴性症状都有效，长期应用还可降低精神分裂症的复发率，改善情绪和认知功能障碍。其EPS副作用及升高血清催乳素水平的作用比传统的抗精神病药物或前述的非典型抗精神病药物都小。耐受性与安慰剂相似。

　　3  结语

　　非典型抗精神病药不仅阻断多巴胺D2受体，还对多巴胺D1、D3、D4受体、5-HT受体以及谷氨酸受体等都有作用。正是由于这种多受体作用特征，使非典型抗精神病药物较传统抗精神病药，其EPS发生率明显降低，对阴性症状及认知功能缺陷的改善作用也明显增强。随着生物学与遗传学的发展，尤其是人类基因组计划的完成和蛋白质组学的开展，将使人们对精神分裂症发病机制的认识更加深入，抗精神病药物的治疗靶点也可能会从经典的多巴胺受体和5-HT受体系统进步拓展，从而导致新的抗精神病药的研究和开发。