鼠疫 (plague) 是由鼠疫杆菌 (Yersinia  pestis) 感染引起的自然疫源性传染病。临床表现 为发热、严重毒血症状、淋巴结肿大、肺炎、出血倾向 , 病死率极高。在近代史上 , 鼠疫的猖獗流行曾给人类造成巨大的灾难 , 故属于国际检疫疾病 , 我国法定为甲类传染病。新中国成立后, 鼠疫在我国已得到明显的控制 , 发病率大大下降。但由于系一种广泛流行于野生啃齿动物间的自然疫源性疾病 , 近些年 , 世界每年报告的病例数仍在 2000 例以上。我国疫情面 广 , 主要流行于云南、内蒙古、新疆、青海、西藏、甘肃、四川等地。本节内容主要介绍鼠疫流 行病学特点 , 对目前鼠疫的诊断中存在的问题进行分析 , 及对鼠疫防治的难点进行讨论和 展望。天津市第二人民医院感染科刘虹

一、鼠疫一一人类历史的灾难

鼠疫远在两千年前既有记载 , 世界性大流行历史上记载过 3 次。第一次发生于公元 6 世纪 , 几乎遍及所有国家。第二次发生于 14 世纪 , 当时称之为 " 黑死病 ", 波及整个欧洲、亚 洲和非洲北部。第三次发生于 1894~1900 年 , 波及 32 个国家 , 死亡人数以千万计。我国在 新中国成立前也曾发生多次流行 , 病死率极高。史料记载 ,20 世纪上半叶 , 内蒙古地区多次 出现人间鼠疫大流行 ,1901~1949 年间曾有 41 年次鼠疫流行 , 其中发病 2000 人以上就有 8 次 , 发病 93252 人 , 死亡 8 万余人。 1910 年起源于俄罗斯达乌利亚 , 在满洲里地区发生了 20 世纪以来全国最大的一次肺鼠疫大流行 , 先后波及东北的齐齐哈尔、长春、哈尔滨、沈阳

及河北、山东等地 , 死亡 60468 人。 1917~1918 年西部地区肺鼠疫大流行 , 发病人数 13798 例 , 死亡 13782 例。 1947 年东部地区 16 个旗县继 1910 年肺鼠疫后再次大流行 , 由于疫情 来势凶猛 , 许多地区同时出现众多的腺鼠疫病人 , 后继发肺鼠疫 , 造成人 -人间的迅速传播 , 发病人数 3 万余人 , 死亡 2.5 万余人 , 通辽市每天死亡人数多达 160 余人。由于当时大面积 的家、野鼠没有得到彻底的处理 , 致使 1948 年又在 14 个旗县继续出现了流行 , 遍地可见尸 骨。我国人间鼠疫流行主要集中在吉林、黑龙江、福建、广东、陕西、山西、青海、内蒙古、西 藏、贵州省。建国后 , 党中央在流行区都成立了鼠防专门机构 , 发动群众灭鼠 , 灭蚤。我国人 间鼠疫很快得到明显控制。

在 20 世纪 70 年代 , 世界范围内鼠疫出现发病高峰。 20 世纪 80 年代全世界报告的鼠 疫病例仍达 8544, 病死率高达 11.55% 。 20 世纪 90 年代以来 , 世界鼠疫再次活跃。病人平 均分布在亚、非及美洲 ,1994 年东西半球同时发生严重流行 , 其中以印度疫情最为严重 , 共

发生 693 例。与内蒙古毗邻的蒙古国南戈壁省、巴彦洪格尔省、戈壁阿尔泰省均为疫源地 , 部分地区人间鼠疫仍时有发生。我国 1996 年报告 98 例 ;1997 年 43 例 ;1998 年 24 例 ;1999 年 14 例 ;2000 年 254 例。我国西北地区喜马拉雅旱獗鼠疫自然疫源地也进入相对活跃期 , 人间鼠疫几乎每年都有发生。青海省鼠疫疫区范围不断扩大 , 人间鼠疫呈现上升趋势。近 些年 , 世界每年报告的病例在 2000 例以上。我国的鼠疫疫情也呈现上升趋势 , 新疫源县不

断出现 , 部分鼠疫静息疫源地重新活跃 , 动物鼠疫流行范围逐渐扩大 ; 鼠疫疫情向城市、人口 密集区逼近 ; 随着交通的日益发达 , 增加了鼠疫远距离传播的机会。 " 十五 " 期间 , 云南、贵 州、广西、西藏、青海、甘肃和内蒙古 7 省 ( 区 )43 县次发生人间鼠疫 206 例 , 死亡 24 例。云 南、广西、贵州、西藏、青海、甘肃、新疆、四川、内蒙古、宁夏、河北、陕西、辽宁、吉林 14 省 ( 区 ) 278 县次发生动物鼠疫疫情 , 新增 13 个鼠疫疫源县。目前 , 我国鼠疫疫源地已分布于 19 个 省 ( 区 ),286 个县 ( 市、旗 ), 疫源地面积 115 万平方千米。 2004~2005 年青海省连续发生人 间鼠疫。就 2004 年 9~10 月一起人间肺鼠疫发病 14 人 , 死亡 6 人。历史上无鼠疫流行报 道的贵州省 , 于 2000 年在两个县 ( 市 ) 部分乡镇首次发生动物间鼠疫暴发流行并波及人间。 内蒙古苏尼特右旗一牧民 2004 年发生腺鼠疫并发肺鼠疫。四川省报道首起 5 例人间鼠疫

的流行。李仲来报道中国 1901~2000 年人间鼠疫病例数为 1167379 例 , 死亡 1038970 例。可见鼠疫对人类健康之危害。

二、为何鼠疫难以消灭

鼠疫是典型的自然疫源性疾病 , 病原菌可以不依赖人类而在啃齿动物中保存下来。人 进λ疫区与传播媒介或受感染的家鼠接触就被感染。野鼠类和其他野生啃齿类动物为鼠疫 杆菌的主要储存宿主 , 以黄鼠属和旱獗属为最重要 , 因为这些动物感染后可越冬至翌春发 病 , 引起鼠间鼠疫流行 , 如果黄胸鼠、褐家鼠等流行鼠间鼠疫 , 可以成为人间鼠疫的传染源。 猫、羊、兔、骆驼、狼、狐狸等也可成为鼠疫自然疫源地的宿主。由此 , 在有鼠疫流行的疫源 地 , 上述动物是鼠疫流行的重要传染源。

肺鼠疫病人是人类鼠疫的主要传染源。人作为传染源 , 近百年来多次发生人类鼠疫大 流行 , 最早的病例都是从疫源地通过接触啃齿类动物而感染 , 再由染疫的肺鼠疫病人作为传 染源 , 使鼠疫迅猛传播。 1910 年、 1920 年起源于满洲里的东北肺鼠疫大流行都是通过飞沫 而传染。解放后 , 人作为传染源 , 通过飞沫传播的病例越来越少。鼠类作为储存宿主 , 通过 鼠蚤为媒介 , 构成传播 " 啃齿动物→蚤→人 " 传播方式已是主要途径。

剥食患病动物的皮、肉、病鼠的皮肉、内脏 , 接触其血液、痰 , 服血分泌物等均可经破损的 皮肤或教膜感染。内蒙古地区史料记载 ,1957 年 10 月正蓝旗 1 人因剥死狐狸皮而感染腺 鼠疫死亡。 1959 年 12 月东北有两起因剥食染疫野兔而感染腺鼠疫 , 后继发肺鼠疫并出现 人 -人之间的传播 , 造成发病 5 人 , 死亡 4 人。国内外类似感染的病例甚多。在今后人间鼠 疫多为散发的情况下 , 尤应注意因剥食狞猎而感染者 , 这是活动性疫区内仅次于直接被疫蚤 叮咬的又一种重要传播途径。

武器化的鼠疫病原体通过气溶胶形式传播 , 引起传染性极强、病死率极高的肺炎型和败 血症型鼠疫 , 不需要鼠和蚤作为中间媒介。武器化的鼠疫病原体可不受外界条件的限制 , 通 过发达的交通方式使鼠疫快速传播波及各地 , 甚至难以确定发病地点、时间和来源。文献记 载 ,14 世纪 , 当时称之为 " 黑死病 " 波及整个欧洲、亚洲和非洲 | 北部的鼠疫大暴发与生物武器 有关 , 这场由于细菌导致的生物战 , 使整个欧洲约有 2000 万人死于鼠疫。之后 ,1941~ 1942 年日军在我国东北组建部队大量生产鼠疫、炭瘟、霍乱生物战剂 , 在浙江、宁波、湖南等 地空投带有鼠疫杆菌的生物战剂。 1951~1952 年美国在朝鲜和我国黑龙江省也曾空投疫 鼠及带鼠疫杆菌的毒虫。导致严重的肺鼠疫。

回顾 20 世纪几次鼠疫大流行 , 都与战争或饥荒有密切关系。历史上隔一定年代出现一 次人类鼠疫的大流行 , 都是在动物鼠疫大流行的同时或稍后引发的。解放后 , 随着防治鼠疫 手段的逐步科学化 , 即使在动物鼠疫大流行时也并没有引起人间鼠疫大流行 , 社会因素起了 决定性作用。

三、鼠疫患者诊断需注意的几个问题

实践经验证明 , 及时准确的诊断是降低病死率的关键 , 在有特效药应用以来 , 大多数死 者是因为诊断不及时或延误诊断造成的。因此 , 除熟悉鼠疫的一般临床知识外 , 需认真注意 以下几点。

1. 流行病学指征临床资料显示 , 绝大部分患者源于疫源地动物鼠疫流行区 , 往往是 出现动物鼠疫猛烈流行时才波及人间。因此应注意患者的发病前的潜伏期 (10 天左右 ) 是 否到过鼠疫区和与传染源接触的程度 , 重点是有无被蚤叮咬的可能 , 是否剥食可能染疫的动 物。应在查明疫源地情况下 , 掌握动物鼠疫流行状态 , 注意情况不明的死角地区。

2. 注意特有的症状和体征在获得流行病学阳性资料并有类似鼠疫症状时 , 首先要怀 疑鼠疫 , 诊查的同时即开始治疗。

腺鼠疫最常见 , 好发的部位依次为腹股沟淋巴结 (70%) 、腋下淋巴结 (20%) 和颈淋巴结 红肿 , 多为单侧 , 病后 2~3 天最重。要重点注意腺肿发展的速度、剧痛、坚硬及与周围组织 粘连的程度。若及时诊治 , 淋巴结可消肿 ; 否则 , 很快淋巴结化服、破渍 , 易发展为败血症和 肺鼠疫。

肺鼠疫可以是原发性 , 亦可继发于腺鼠疫。原发肺鼠疫发病急 , 临床毒血症状重 , 寒战、 高热、胸痛、咳嗽、初期痰澄清 , 继而带泡沫或血 , 很快成血痰 , 表现呼吸困难、颜面及皮肤发 绪。听诊肺部体征相对较少。根据流行病资料需与肺炭瘟、重症传染性非典型肺炎、禽流感相鉴别。

败血症型鼠疫是最凶险的一型 , 原发性 ( 暴发性鼠疫 ) 少见 , 多继发于肺鼠疫和腺鼠疫。 严重的全身症状 , 普遍有广泛的皮肤和内脏出血 , 病死率极高 , 死后皮肤呈黑色 , 故有 " 黑死

病 " 之称。

3. 典型病例

例 1 ××× , 男 ,64 岁 , 汉族 , 牧民。 1987 年 5 月 21 上午 , 在野外拾到死兔直接用手剥

皮掏内脏 , 肉煮熟食用 ,23 日发热 , 体温 39 ℃ , 全身不适 , 头痛头晕 , 口干恶心 , 烦躁 , 无淋巴腺 肿。 24 日经一般治疗效果差 , 下午疑似鼠疫立即肌注链霉素 1g 和口服 TMPSMZ2g 治

疗。同时静脉采血细菌培养。 26 日长出典型的鼠疫菌落 , 涂片满视野出现典型的鼠疫菌 , 确诊为败血症型鼠疫。由于发现早 , 诊断治疗及时 , 很快得到治愈。

例 2 ××× , 男 ,7 岁 , 牧民。 1991 年 5 月 2 日野外放牧小羊时 , 自觉发热 , 全身不适 ,

继之昏睡不能行走被背回家。 3 日上午高热不退 , 左倾下腺肿大 , 当地医生按急性淋巴腺炎 给予白霉素、庆大霉素和对症治疗 , 下午病情加重 , 高热、四肢出现大量痕斑 , 恶心 , 呕吐物为 咖啡样 , 大便柏油样。 4 日急送上级医院 , 继续按急性腮腺炎、淋巴结炎混合感染治疗 , 病情 无好转 , 下午按疑似鼠疫治疗。 5 日抢救治疗无效死亡。人院体征 : 颜面潮红 , 结膜充血 , 口 唇发绪 , 神志不清 , 呼吸急促 , 体温 40 ℃ , 血压 60/40mmHg, 左领下淋巴结 1cm × 1.5cm, 质 硬 , 基底部粘连 , 界限不清 , 触痛。周围组织高度水肿 , 四股出现大量痕斑。病情进行性加 重 , 双侧淋巴结呈高度肿胀 , 一直处于休克状态。血 WBC40800/m 时 ,N87%, 按疑似鼠 疫治疗 , 因病重无效死亡。发病到死亡仅 3 天。尸检 : 胸腹腔大量积血 , 不凝固 ; 各脏器检 菌 ,36 小时后从领下淋巴结培养物中分离出鼠疫菌。其他各脏器研磨接种动物 ,60 小时后 检出菌 , 确诊为腺鼠疫并发鼠疫蜂窝组织炎继发鼠疫败血症。

4. 病原学诊断是关键鼠疫能否在人间造成大流行 , 首先取决于对首发病例的准确诊 断。当遇到疑似患者时 , 除采取应急救治措施外 , 首先考虑到取材检菌 , 充分注意一些特殊 情况时如何快速准确获得鼠疫菌 , 并与投药同步进行。疑似病人应在服用抗菌药物前 , 依其 症状和体征按部位取材检菌。因鼠疫传染性极强 , 采集标本须严格无菌操作。在有严密防 护措施的专门实验室进行检测。

   (1) 病原检测如何取材 : 静脉采血 3~5ml, 供检菌和血清学诊断。用于各型疑似鼠疫

患者。

1) 疑似腺鼠疫病人 : 选取肿大之淋巴结 , 抽取组织液适量 , 保存于灭菌试管内或直接接 种于血琼脂平板。淋巴结肿大不明显者 , 可先向淋巴结内注射 0.3~0.5ml 灭菌生理盐水 , 稍停后再行抽取。感染后期 , 可在肿大的淋巴结周围穿刺抽取组织液。

2) 疑似肺鼠疫 : 嘱病人对血琼脂平板咳嗽 , 或将带血痰液标本收集于灭菌平皿或广口 瓶内备检。或用灭菌棉拭子涂擦咽部分泌物 , 将拭子保存于灭菌试管或灭菌生理盐水管内

备检。

3) 疑似肠鼠疫 : 应取病人粪便备检。

4) 疑似脑膜炎型鼠疫 : 病人用腰椎穿刺法抽取脑脊液备检。

5) 疑似鼠疫尸体 : 取材时 , 各脏器都要选 , 特别是对已经治疗者还需取骨髓。

张万荣等报道 , 取标本部位不同 , 得到的结果不完全相同。 1987 年 ,1 例败血型鼠疫患

者 , 在首次取血时从耳垂和上肢静脉同时采 , 耳垂血涂片和培养均为阴性 , 静脉血涂片镜检 亦为阴性 , 但将较多的血 ( 含血块 ) 培养时 ,36 小时后长出典型鼠疫菌落 , 镜下满视野典型的

鼠疫菌。 1991 年由 1 例颈腺鼠疫并发蜂窝组织的儿童患者 , 因误诊延误治疗而死亡 , 在死 前曾用了多种抗生素 , 包括对鼠疫菌有杀灭作用的链霉素、庆大霉素等。在尸体解剖时取了 淋巴结、肝、脾、肺、心及心血等多种脏器进行检菌 , 并用心血做血凝试验 , 但从淋巴结和脾中 培养出很少菌落。

(2) 血清学检测 : 进一步确诊。以鼠疫耶尔森菌 F1 抗原测血中 F1 抗体 , 常用的方法 有酶联免疫吸附试验 (ELISA), 敏感、特异 ; 间接血凝法 (PHA), 用于回顾性诊断和流行病

学调查 ; 荧光抗体法 (FA), 检测可疑标本 , 快速准确。

   (3) 分子生物学检测 : 采用 DNA 探针或聚合酶链反应 (PCR), 可协助诊断。尽管 PCR

法已用于许多疾病的早期病原学诊断 , 但对鼠疫仍处于研究阶段。

四、鼠疫治疗工作的历史回忆

20 世纪开始 , 学者们研究了许多治疗鼠疫的方法 , 但直到磺胶类药物出现 , 才使鼠疫治 疗进入了新的时期 , 明显降低了鼠疫的病死率。而真正彻底解决鼠疫的治疗问题 , 还是在链 霉素问世以后。在 20 世纪 40 年代末期开始先后使用过手术加磺胶疗法 , 是在药品供不上 的困难条件下 , 为抢救腺鼠疫患者而采取的。在疾病早期将淋巴结摘除 , 若化服切开引流 ; 伤口外用磺胶粉 , 内服磺胶制剂。这种方法在当年亦救治了不少患者。但对于肺鼠疫和败 血症性鼠疫 , 单纯的磺胶疗效不高。后采用磺胶口服、美兰溶液肌注、抗鼠疫血清混合疗法 后腺鼠疫疗效较前明显提高 , 但由于磺胶药物不良反应大 , 混合疗法复杂 , 对于肺鼠疫和败 血症型鼠疫疗效差 , 后逐渐被链霉素疗法取代。链霉素联合磺胶药物 , 对于腺鼠疫患者治愈 率又有提高。但由于磺胶药物的不良反应 , 部分患者死于粒细胞减少症 ,20 世纪 50 年代中 期推广的单纯链霉素疗法 , 都收到良好疗效 , 治愈率有较大提高 , 凡早期治疗的患者几乎都 能治愈。从那时起 , 把链霉素作为治疗鼠疫的首选药物 , 一直沿用至今。 20 世纪 70 年代以 后 , 关于试验性鼠疫治疗方面的报道不少 , 我国甘肃、新疆对 10 多种抗菌药物试验结果证 明 , 各型鼠疫菌除对链霉素最敏感外 , 对青霉素、氨节西林、卡那霉素、丁胶卡那、四环素、庆 大霉素、氯霉素和第三代头抱菌素等均敏感 , 上述虽只是试验室初步试验 , 但为鼠疫药物的 选择开阔了新的思路 , 上述药物的使用可克服传统药物的缺点和不足 , 在链霉素首选的前提 下可联合其他药物 ; 或对于链霉素过敏以及对链霉素所致中毒的患者 , 给予了选择的空间。

五、未来工作的展望一一鼠疫防治的长期性 , 历史的灾难不可再重演

目前 , 我国鼠疫疫源地分布于 19 个省 ( 区 ),286 个县 ( 市、旗 ), 疫源地面积达 115 万平 方千米 , 大部分位于地广人稀的草原和荒漠地带 , 生态环境基本处于原始状态 , 因而动物鼠 疫流行不受社会和自然因素的影响 , 使鼠疫菌能在生物群落中世代交替 , 繁衍不断 , 保证了 动物鼠疫存在的持续性。只要鼠疫自然疫源地的存在 , 就有发生人间鼠疫的危险。因此鼠 防工作不可放松。近代经济和科技迅猛发展的今天 , 无疑增大了鼠疫可防可治的力度 , 难以 再出现近代史上曾有过的历史灾难。但决不能忽视新形势下出现的危险因素 , 如旅游业的 发展 , 家养猫、狗等宠物的人越来越多 , 野生动物进入餐桌等 , 人感染鼠疫的方式也多样化起 来。我国防治鼠疫的历史经验证明 , 党和政府的坚强领导及《传染病防治法》的实施是鼠疫 防治工作的有力保证。