他汀类药物的非降脂作用及用途

　　他汀类（statins）药物即羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，该类药物氟伐他汀（fluvastatin）、洛伐他汀（lovatatin）、普伐他汀（pravastatin）、辛伐他汀（simvastatin）、西伐他汀（cerivastatin）、美伐他汀（mevastatin）及阿伐他汀（atovastatin），许多已在国内外广泛使用于高血脂症的治疗。由于该药阻断羟甲戊酸的生化途径，不但能抑制胆固醇的合成，而且可以抑制该途径中其他诸如泛醌、多萜醇、法尼脂等的代谢，所以对其深入的研究将扩大该类药物的应用范围。

　　1在预防心血管疾病中的作用

　　1.1改善皮肤功能

　　内皮细胞在维持正常血管张力和预防血栓形成中起重要作用。内批功能失调是动脉粥样硬化的原因之一，动脉粥样硬化又加重内皮功能失调。他汀类药物可以在短期内使内皮依赖性血管舒张功能得到明显迅速的改善。Treasure等对11例冠状动脉粥样硬化患者服用洛伐他汀5.5个月后的观察发现，血管内皮对乙酰胆碱的反应显著改善，这对改善心肌缺血很有益处。洛伐他汀也可选择性地维持NO介导的内皮依赖性动脉松弛。

　　1.2抑制血管平滑肌细胞的增殖

　　平滑肌细胞（SMC）的增殖是粥样硬化的重要条件，也是血管壁增厚的原因之一。羟甲戊酸是胆固醇合成的中间代谢物，又是DNA合成和细胞增殖必不可少的物质，所以，他汀类药物通过抑制羟甲戊酸的途径而起到抑制SMC增殖的作用。

　　1.3维持粥样斑块的稳定性。

　　现已人为不稳定性粥样斑块破裂是造成冠心病以外的主要原因之一。病变中的巨噬细胞吞噬氧化蛋白质等毒性物质，具有保护作用，而由于泡沫细胞的形成及坏死又可促进粥样硬化的发展。阿伐他汀的水解代谢物能防止LDL、VLDL及HDL的氧化，抑制泡沫细胞的形成，同时减少斑块的脂成分，增加斑块的稳定性。由于内皮功能也得到纠正，血管活性下降，可以减少斑块的张力，从而预防破裂。

　　1.4对血液动力学和血液参数的影响

　　在高胆固醇血症病人中，普伐他汀可以抑制血小板凝聚，降低血浆纤溶酶原水平，组织型纤维蛋白溶酶原激活物活性升高。组织型纤维蛋白溶酶原激活物/纤维蛋白溶酶原激活物抑制物（TPA/PAI）比值升高，纤溶活力提高，普伐他汀还可使由于高胆固醇血症引起的血小板依赖性凝血酶生成增加，使其恢复到正常。洛伐他汀可显著降低引起血小板凝聚和血栓形成的胶原成分，降低血流粘滞度。

　　2抗增殖与恶性疾病的治疗

　　在细胞培养和体内实验中，辛伐他汀可以抑制促分裂原诱导的恶性B淋巴细胞的增殖，这表明该类药物对白血病可能有效。体外实验表明，他汀类药物与某些细胞毒化合物有协同作用，如辛伐他汀能加强N，N1-双（2-氯乙基）-N-硝基脲及β-干扰素对人类神经胶质瘤细胞生长的抑制作用。另有实验表明，辛伐他汀可以抑制急性髓样白血病细胞分别达65%和68%。

　　法尼基焦磷酸为合成胆固醇生化过程的中间物，在激活GTP结合蛋白时需要，而该结合蛋白在包括细胞增殖的多种细胞功能中十分重要。洛伐他汀可以减少法尼基的产生，从而减少上皮细胞过度增殖。由于肾小管上皮细胞增殖是导致多发性肾囊肿病（PKD）的主要原因之一，从而推测洛伐他汀可以改善该疾病的症状。

　　有人认为法尼基化与癌症有十分密切的关系，由于他汀类药物可以抑制法尼基化，所以为治疗癌症开辟了一条新途径。

　　3在预防肾病中的作用

　　在许多肾病的实验模型中，他汀类药物可以降低肾小球的损害程度，从而保护肾功能。这是他汀类药物一方面纠正了脂代谢的异常，因为在许多肾衰竭病人中脂质代谢不正常，可引起慢性肾损害，另一方面是抑制了许多肾病中肾小球膜细胞的增殖，体内实验证明。他汀类药物可以延缓肾动脉硬化的进展。

　　4免疫抑制作用

　　在同基因心脏移植模型中，普伐他汀可以抑制胞外基质蛋白的合成及降解，阻止巨噬细胞对移植器官的浸润，从而抑制导致同基因心脏移植失败的主要原因之一，即进行性慢性血管排异反应。临床中发现，高血脂症在器官移植病人中胶常见，而且经过免疫治疗后有可能恶化，他汀类药物与环孢素合用后，除了发生肌炎的危险性稍有增加外，较易耐受。在心脏移植中用普伐他汀后，严重的冠心病变减少，心脏排异反应发生率减少，而且更容易存活。有报道称，他汀素药物对T细胞功能的影响，源于他汀类药物治疗病人中的T细胞的作用比不用他汀类药物更弱。他汀类药物还可以抑制单细胞的趋化性，并有抑制抗体依赖性的细胞毒性作用。基于他汀类药物对免疫细胞有较广泛的抑制作用，从而降低了排异反应的发生率。

　　5对骨骼的影响

　　据美国一专利介绍，他汀类药物可以促进骨骼形成，用于治疗骨质疏松症、骨折、原发行或继发性甲状腺机能抗进、转移性骨病、溶骨病等疾病。

　　总之，他汀类药物除了降脂作用外，还可发挥其它许多功能。通过他们的多效性，可以有效地预防动脉粥样硬化性冠心病、胆固醇水平正常的冠心病患者意外的发生以及预防中风、血管成形术后的再狭窄等。也可用于肾炎、癌症、骨科疾病及移植后的器官排异等的预防和辅助治疗。