肝癌的介入治疗法

介入治疗是在x线、ct和超声设备的导向下，利用特定的穿刺针、导丝或导管等器械进行治疗的技术。介入治疗是肿瘤治疗的重要组成部分，特别是肝癌的介入治疗疗效甚好，成为肝癌治疗的主要方法之一。主要有以下二种方式：
　　
　　肝动脉插管化疗
　　肝动脉插管化疗的基本方法是：经皮穿刺，从动脉内插管至靶肿瘤动脉，再通过导管给药，以等于或小于静脉给药的剂量动脉内灌注化疗药。这样可使靶细胞局部药物浓度提高和延长药物与病变接触时间，并且减少全身的药物总剂量，达到提高疗效和减少副作用的目的。化疗药物的疗效与肿瘤所在部位药物的有效血浓度及药物与肿瘤接触的时间呈正相关关系。正常肝细胞的血液供应20%-50%来自肝动脉，75%-85%来自门静脉。原发性肿瘤的血液供应90%-95%来自肝动脉，这就为选择性经肝动脉灌注治疗肿瘤提供了解剖学基础。临床上有三种灌注法：（1）一次冲击性：指在短时间内将药物注入靶动脉，然后拔管结束治疗的方法。特点是操作迅速，并发症少，护理简单，适用于导管保留困难的部位。（2）动脉阻断化疗：是用阻球囊导管插入靶动脉，然后使球囊膨胀阻断动脉血流，再行化疗药物灌注的方法。目的是进一步提高药物浓度和延长药物停滞时间。（3）长期药物灌注：此法导管留置时间较长，灌注可为多次连续性。
　　
　　肝动脉栓塞治疗
　　将某种固体或液体物质通过导管选择性注入肿瘤血管和肿瘤供血动脉，阻断肿瘤供血，抑制肿瘤生长。对不能手术切除的肿瘤，此疗法可使肿瘤缩小，并可减轻疼痛等并发症，达到延缓生命和提高生存质量的目的。栓塞剂种类：
　　（1）长期栓塞剂。明胶海绵：是一种无毒、无抗原性的蛋白胶类物质，是常用的栓塞剂之一。碘油：它经动脉注射后，在正常组织内数天后就消失，而在肿瘤组织内长期滞留，时间可达数月或1年以上。碘油还可和抗癌药物制成乳剂或是混悬剂，作为抗癌药物载体，使药物能以较高浓度长时间停留于肿瘤内缓慢释放，增加药物的抗癌作用。
　　（2）中药栓塞剂。鸦胆子油：用鸦胆子油制成的静脉乳剂对多种肿瘤有效，其栓塞作用可能是通过激活凝血系统，引起动脉内广泛血栓形成而达到的。鸦胆子油具有抗癌及动脉栓塞的双重作用。莪术油：莪术油除外作为栓塞剂外，还具有明显的抗癌作用，能抑制癌细胞核酸合成，导致癌细胞死亡。它还有增强机体免疫功能的作用。
　　有报告认为，采用介入方法治疗肝癌，1、2、3年生存率分别为44%、29%、15%，明显好于其它治疗方法。目前，介入治疗在肿瘤治疗方面应用越来越广，可用于肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌等多种实体瘤。
　　原发性肝癌经肝动脉介入治疗方法回顾
　　1肝动脉灌注化疗加碘油、明胶海绵栓塞法
　　2肝动脉-门静脉联合栓塞术
　　3肝动脉节段性栓塞
　　4肝动脉-门静脉联合化疗
　　5暂时性阻断肝静脉肝动脉化疗栓塞术
　　6经肝动脉热碘油栓塞
　　7经肝动脉注入无水乙醇-碘油乳剂
　　8经肝动脉介入治疗肿瘤缩小后ii期手术切除
　　9肝癌术后预防性介入治疗
　　10肝胆管细胞癌的连续动脉灌注化疗和/或放射治疗
　　11肝癌伴门静脉癌栓的治疗
　　12肝癌伴下腔静脉癌栓的治疗
　　13肝癌伴肺转移的治疗
　　14肝癌伴门静脉高压的介入治疗
　　15经肝动脉注入生物制剂
　　1肝动脉灌注化疗加碘油、明胶海绵栓塞法
　　此法为目前最常用的经动脉介入治疗方法。顺序上，有学者主张采用夹心面包疗法（水门汀疗法），即先用少量碘油-化疗药乳剂行远段终末血管的周围性栓塞，继而于肿瘤供血动脉内行足量灌注化疗，再用碘油-化疗药乳剂和/或明胶海绵栓塞中段动脉，近段1、2级肝动脉应视为下次治疗的通道，尽量不要栓塞。碘油本身不是很理想的栓塞剂，由于单独tai疗效不大，作为载体，将化疗药与碘油混合成乳剂，行动脉内化疗栓塞，能起到化疗和栓塞的双重作用，一方面闭塞肿瘤血管，另一方面化疗药物可缓慢释放，长时间发挥作用。栓塞应推崇超选亚段过量栓塞。如有肝动脉-门静脉瘘和（或）肝动脉一肝静脉瘘，可先用明胶海绵或不锈钢圈堵塞瘘口，再注入碘油，或将适量明胶海绵颗粒与碘化油混合，然后缓慢注入.
　　2肝动脉-门静脉联合栓塞术
　　临床实践和动物实验表明，肝癌的血供大部分来自肝动脉，但门静脉也参与小部分供血（5%～10%），特别是在肿瘤周边部分。因此，tace常常不能彻底解决肿瘤的血供问题，栓塞不彻底，肿瘤不能完全坏死，是影响远期疗效的重要因素。为彻底栓塞肿瘤的供血动脉，在肝动脉栓塞的同时，经皮经肝穿刺门静脉，超选择插管，栓塞肿瘤周边部分的门静脉营养血管。这种方法适用于肿瘤局限在肝段之内，肝脏周边部分，门静脉栓塞不应超过35%。此法肿瘤血管栓塞完全，肿瘤坏死彻底，疗效好。但操作复杂，需行门静脉穿刺插管，创伤相对较大，在技术上有一定的难度，因此临床应用受到限制，病例较少。
　　3肝动脉节段性栓塞
　　由于原发性肝癌双重供血、介入治疗后侧枝循环形成、栓塞不完全等因素，单纯的tace往往不能完全终止肿瘤血供和杀灭所有癌细胞。采用微导管超选择至供养肿瘤的肝段动脉分支，行肝节段性化疗栓塞。肝节段性栓塞是注入过量碘油乳剂，通过肝动脉与门静脉之间的吻合支，达到同时栓塞肿瘤的供血动脉和瘤周的门静脉小分支，肝动脉-门静脉联合栓塞的目的，这种栓塞方法使栓塞更为彻底，坏死更为彻底，可有效解决肝癌双重供血的问题，正常肝组织不受损或受损较轻，肝功能基本不受影响，这对于伴有肝硬化的肝癌患者十分有利，不仅保护了肝硬化患者的肝脏功能，而且疗效明显提高，毒副作用明显降低。肝节段性栓塞具有相应的解剖学基础，动物实验表明，正常肝动脉和门静脉之间存在交通：①胆管周围的动脉丛；②门静脉滋养血管；③肝脏表面肝动脉-门静脉间直接连通；④肝窦水平功能性肝动脉-门静脉吻合。正常情况下这些吻合支并不开放。一方面肝癌患者中肝动脉、门静脉瘘的发生率为63.2％，另一方面当肝动脉压力异常增高或门静脉高压时，这些吻合支开放。当注入过量碘油乳剂时，肝动脉压力增高，碘油通过开放的吻合支进入瘤周门静脉，可同时栓塞肝肿瘤的动脉血供、微血管及瘤周的门静脉小分支，达到肝动脉-门静脉联合栓塞的效果，使肝动脉供血和门静脉供血的肿瘤灶坏死更彻底，被称作“内科性肝段切除”。介入治疗后切除的手术标本显示主瘤及瘤周的微小病灶均完全坏死，而瘤周近旁组织门静脉小支被栓塞所导致的瘤周纤维增生不足以导致弥漫性肝损害，因而是安全的。肝段栓塞有效解决了肝癌双重供血，肝动脉内介入治疗疗效不彻底的问题。因此，应推广应用肝段性栓塞。但临床实践中发现，治疗后门静脉小分支内碘油聚积的并不多，小肝癌完全坏死率最高仅可达64% .
　　4肝动脉-门静脉联合化疗
　　为了解决肝癌双重血供的问题，同时进行肝动脉和门静脉联合化疗，可提高疗效。有学者将化疗药物总量的2/3经肝动脉灌注，另1/3经脾动脉灌注，使药物经脾静脉-门静脉回流，达到门静脉化疗的效果。
　　5暂时性阻断肝静脉肝动脉化疗栓塞术
　　1964年美国学者rousselot等首先提出暂时性阻断肝静脉行肝动脉灌注化疗的设想。其立题依据为：肝脏血流量大（1 500ml/min），一般情况下，肝静脉是肝血流的唯一输出通道。该作者在实验中发现，阻断肝静脉后，肝血流回流受阻，腹腔内脏器官充血、肿大、体循环血压下降，此时向肝动脉内注入化疗药，可提高局部抗癌药物浓度，延长高浓度化疗药物与肿瘤接触的时间。王峰等通过药代动力学的研究进一步验证了这一理论：阻断肝静脉后，tae-thvo可使肿瘤局部的药物浓度较一般tace增加，同时，肝静脉与外周静脉药物浓度趋于一致的时间，tae-thvo组为30分钟，tace组为6分钟，这说明由于肝静脉的阻断，可使药物在肿瘤局部作用时间延长。早期由于操作较为复杂，受当时介入器材性能不良的限制，未能在临床中广泛应用。70年代中期，随着介入治疗器材的改进，学者们把注意力集中在改进介入治疗技术，提高疗效上。由于tae操作较为简便，且有较好疗效，因而在临床中迅速应用。但tae难以使肿瘤完全坏死，治疗后远期生存率仍不满意。近年来开发研究并应用于临床的很多新技术，如肝动脉-门静脉联合栓塞术、肝段及亚段动脉栓塞术等虽在一定程度上提高了肿瘤坏死率，延长了生存期，但存在着操作技术复杂，临床不宜推广，疗效不一致的缺陷。为进一步提高疗效，有学者发展了tae-thvo技术。
1992年日本学者金泽右等在阻断肝静脉下行肝动脉造影，发现局部肝动脉分支增多，肝段持续浓染及载瘤段门静脉分支显影。这一结果提示：阻断肝静脉后向肝动脉注入化疗栓塞剂有可能获得肝动脉-门静脉联合栓塞的效果。正常情况下，肝动脉的压力虽然高于门静脉压力，但动脉血并不流入门静脉，这是由于肝动脉-门静脉进入肝窦的开口狭小，因此从肝动脉注入碘油很难进入门静脉。实验发现，急性阻断肝静脉后可出现下述改变：①肝静脉压力增高，小叶下静脉、中央静脉扩张，肝窦扩张、充血，内皮细胞间隙增大；②门静脉压力增高，小分支扩张，由向肝血流转变为离肝血流；③肝动脉分支轻-中度扩张，阻断区动脉灌注量增加，肝动脉-门静脉吻合支开放（主要是肝动脉→胆管周围血管丛→门静脉侧支），血流方向由正常的肝动脉→肝窦→中央静脉→肝静脉转变为动脉→动-门静脉吻合支（肝窦）→门静脉。如果肝段静脉阻断不超过60分钟，上述改变是可逆的，不会造成肝功能的损害。
动物实验表明，使用球囊导管暂时性阻断肝静脉后，窦状隙内压力增高，致使肝动脉-门静脉之间潜在的吻合支开放，化疗药物经吻合支进入门静脉，同时由于肝静脉闭塞，回流受阻，使进入门静脉的药物停留在门静脉内，肿瘤组织浸泡在高浓度的化疗药物中；然后过量栓塞碘油-化疗药物乳剂，使碘油通过开放动-门静脉吻合支进入瘤周门静脉，达到肝动脉-门静脉联合栓塞的目的，可明显提高疗效；同时可以避免栓塞剂进入体循环，在肝癌伴有肝动脉-肝静脉瘘的患者治疗意义较大。此方法的主要适应症为局限在一个肝段（叶）的肿瘤，最佳位置为肝周部位；肿瘤较小，直径在3cm～8cm，及肝癌伴有肝动脉-肝静脉瘘者。阻断的肝静脉应在肿瘤所在叶或段的引流静脉（肝右静脉、肝中静脉、肝左静脉），不可置放在肝总静脉，避免因回心血量过度减少所致的心功能衰竭。另外，肝静脉的阻断时间应少于40分钟。肿瘤弥漫性或跨叶生长、肝静脉及下腔静脉瘤栓形成、门静脉主要分支内有瘤栓者不宜采用这种方法治疗。
　　6经肝动脉热碘油栓塞
　　由于超液化碘油（luf）流动性好，易于操作，因此目前临床中治疗原发性肝癌最为常用的栓塞剂为luf。但是，luf在血管内沉积时间短，栓而不死，需多次重复治疗。有学者采用经肝动脉导管行肿瘤供血动脉加热碘油栓塞，利用化疗、高温、栓塞三重作用治疗肝癌，取得了一定的疗效。普通碘油加热后，解决了其流动性差的缺点，同时高温的碘油可直接破坏肿瘤供血动脉，起到抗肿瘤作用，高温作用使碘油更易沉积，不易流失，栓塞更为彻底，减少治疗次数，弥补了超液化碘油流动性好、栓塞不彻底、沉积时间短的不足。动脉插管成功后，先灌注化疗药物，并先使用luf栓塞或luf-化疗药乳剂栓塞，然后使用普通碘油，加热至100℃（至少应高于41℃），不混合化疗药物进行加压、快速栓塞，栓塞应在短时间内完成。
　　7经肝动脉注入无水乙醇-碘油乳剂
　　超选择插管至肿瘤供血肝段动脉，经导管注入无水乙醇与碘油混合乳剂，比例为3:1或2:1。park等用这种方法治疗了143例2cm～5cm的肝癌，随访37个月，其中5例行手术切除者，病理显示肿瘤完全坏死或近于完全坏死。
　　8经肝动脉介入治疗肿瘤缩小后ii期手术切除
　　有以下情况者不宜行ii期外科手术切除：①肝动脉造影及ct片显示除主瘤灶之外，子灶较多，且分布在不同的肝叶估计难以完全切除者；②介入治疗后肿瘤直径仍然＞5cm，仅能作姑息性手术切除者；③门静脉主干或大的分支内，或肝静脉大的分支内有癌栓者；④已有肝外脏器转移者；⑤严重的肝硬化，术后肝功能难以恢复。不能手术切除的大肝癌介入治疗后由于门静脉供血、侧枝循环形成等原因，肿瘤坏死常常不完全，因此，介入治疗为姑息性治疗手段，当肿瘤缩小至5cm以下时，应掌握时机行手术切除，已达到根治的目的。中国医学科学院肿瘤医院总结了36例不能手术切除的原发性肝癌经1～6次肝动脉介入治疗后ii期手术的病例，介入治疗后近期有效率（cr+pr）为55.6%，全组均在介入治疗后行手术切除，中位生存期为34个月，1、2、3、4、5年累积生存率分别为94.0%、82.3%、70.9%、53.2%、53.2%。介入治疗前肿瘤中位直径为8cm，＞10cm者7例，＜5cm者4例；介入治疗后（手术前）肿瘤中位直径为6cm，＞10cm者2例，＜5cm者12例。手术后病理结果显示：肿瘤完全坏死4例，坏死区周围有纤维结缔组织增生及明显的炎症反应；肿瘤大部分坏死，仅边缘少许存活癌细胞者19例；肿瘤少许坏死，仍有大量存活癌细胞的13例。即88.9%（32/36例）的患者介入治疗后肿瘤内仍有存活的癌细胞没有完全坏死，而36例中，介入治疗后ct扫描显示肿瘤内碘油沉积致密15例，其中12例手术切除后病理仍可见存活肿瘤细胞，这说明ct不能完全反映介入治疗后肿瘤坏死的真实情况，而ct显示肿瘤内碘油沉积良好，并不能完全说明肿瘤坏死的程度。研究结果表明，门静脉供血主要分布在肿瘤包膜及周边部位，这是肿瘤复发的病理学基础。介入治疗后绝大多数肿瘤周边仍残留存活癌细胞，癌组织残存可能于肿瘤侧枝循环建立、门静脉供血、栓塞不彻底、癌旁组织区多中心癌灶有关，ii期手术切除能消灭残存肿瘤，曾辉英、黄水清等报道，介入治疗后肿瘤缩小至5cm以下行ii期手术切除，5年生存率（62%）可与小肝癌术后5年生存率（66.3）相媲美。肿瘤缩小至5cm以下或体积缩小＞50%为最佳的手术时机，肿瘤缩小最为明显在介入治疗后1个月；介入治疗后反应消失通常在术后20天左右，因此，为达到介入治疗后肿瘤最大限度缩小而患者各方面尽可能恢复正常，ii期手术应选择在介入治疗后1～3个月。肖恩华报告，动脉介入治疗后对正常肝细胞凋亡和增殖的影响随治疗次数的增多而增强，随治疗重复间隔的延长而削弱，因此从基因分子水平而言，ii期手术的最佳时间亦为介入治疗后2～3个月。总之，为弥补介入治疗的不足，介入治疗后肿瘤缩小，可行ii期手术切除者，应掌握最佳手术时机，行根治性手术切除，以期取得最佳疗效。
　　9肝癌术后预防性介入治疗
　　肝癌切除术后40天左右行首次肝动脉插管，若肝动脉造影未发现复发灶，可先行灌注化疗，再注入5～6ml碘油，2～3周后复查ct扫描，以期早期发现并治疗微小复发灶。若ct未发现有碘油存积，可分别于术后3个月和6个月行第2、3次肝动脉预防性灌注化疗；若ct发现有复发灶，应按照原发性肝癌介入治疗原则进行系统肝动脉介入治疗。
　　10肝胆管细胞癌的连续动脉灌注化疗和/或放射治疗
　　原发性肝癌中大多数为肝细胞性肝癌，仅少数为胆管细胞性肝癌。胆管细胞性肝癌与肝细胞性肝癌不同，胆管细胞性属于少血供肿瘤，针对肝细胞性肝癌的肝动脉灌注化疗、栓塞均效果不佳。选择肝动脉保留导管持续灌注化疗，可望提高疗效。目前，针对胆管细胞性常采用经皮穿刺左锁骨下动脉插管途径，留置导管在肝固有动脉内，导管尾端外接化疗药盒（俗称“泵”），埋植皮下，经“泵”持续灌注化疗药物，也可按照内科全身化疗方案行动脉化疗，拓展了治疗的范围。如若配合放射治疗，可起到增敏作用，同时多途径治疗可以提高疗效。肝癌合并梗阻性黄疸的“双介入”治疗：原发性肝癌可压迫、侵蚀、阻塞胆管并导致梗阻性黄疸。治疗时可先行经皮经肝穿刺行胆道减压引流术(percutaneous transhepatic biliary drainage， ptbd)，或放置胆道内支架于梗阻部位，使胆汁引流通畅，引流后肝功能恢复、黄疸明显好转后再行选择性动脉灌注化疗或栓塞。
　　11肝癌伴门静脉癌栓的治疗
　　① 若门静脉主干被瘤栓完全阻塞，肝动脉栓塞则属于相对的禁忌症，需视肝门附近有无较丰富侧支循环、瘤体占肝脏体积百分比、肝功能状况及有无严重食管静脉曲张等酌定是否行肝动脉栓塞。若有较丰富侧支血管，肝功能child b级以上者，可进行栓塞，但需用超液化碘油，用量不超过10ml。否则，易引起肝功能衰竭；对于门静脉主干被癌栓完全阻塞，无侧支循环形成的患者，肝动脉栓塞为绝对禁忌症；对于合并门静脉右支癌栓，处理原则同门脉主干；对于仅合并左支癌栓，肝功能child b级以上者，或合并门脉2级分支癌栓，可进行常规栓塞。对于门静脉主干癌栓，在介入治疗3周后待肝功能及白细胞恢复正常时，可加用放射治疗。
　　② 经皮经肝穿刺门静脉插管或经皮经脾穿刺门静脉插管灌注化疗。
　　③ 经皮经肝或经皮经脾途径行门静脉内支架置放术。
　　12肝癌伴下腔静脉癌栓的治疗
　　此类肝癌，处理时视下腔静脉阻塞情况而定。若血管管腔狭窄在50%以下，则按常规化疗、栓塞。若狭窄大于50%，则应于狭窄部位置放金属内支架，保持下腔静脉的畅通，然后再行肝动脉化疗栓塞术。
　　13肝癌伴肺转移的治疗
　　对于肝癌伴肺转移的患者，仍应把治疗重点放在治疗肝脏原发肿瘤上，同时积极处理肺部转移灶。若肺部病灶数目小于或等于3个，多采用一次性支气管动脉或/和肺动脉灌注化疗，亦可用微导管超选择至支气管动脉2-3级分支，谨慎地用碘油乳剂栓塞。若肺部病灶数目大于3个，则可经皮穿刺右锁骨下静脉，留置导管于肺总动脉，外接药盒（“泵”）连续灌注化疗。经“泵”连续灌注化疗的方法：药物5-fu 500mg，cddp 20mg，mmc 4mg，每种药物分别加入5%葡萄糖水100ml中滴注，每日1次，连续5天。epi 10mg/第1、5天，亦加入5%葡萄糖水100ml中滴注。间隔4～5周后，再次经“泵”连续灌注化疗。在肝动脉介入治疗后，肝内病灶相对稳定以后，可行全身化疗治疗肺转移。
　　14肝癌伴门静脉高压的介入治疗
　　约85%的原发性肝癌伴有肝硬化，由于肝硬化病变，或肿瘤所致的肝动脉-门静脉瘘、门静脉癌栓堵塞等原因，均可发生门静脉高压，甚至出现消化道大出血。处理方法包括：
　　①介入治疗前2天及治疗后3天，每天皮下注射善得定200ug（100ug/次，一天2次），以降低门静脉压力。如肝癌病灶不在穿刺道上，亦可酌情行tips或ptpe以减轻门静脉压力、防止静脉曲张破裂出血。
　　②脾功能亢进：肝癌并门静脉高压时，常伴有脾机能亢进，在tae治疗的同时可行部分脾动脉栓塞术，以缓解脾亢症状，减轻门静脉高压。
　　15经肝动脉注入生物制剂
　　经肝动脉导管直接注入生物制剂，如：inf、il-2、lak细胞、til（肿瘤浸润淋巴细胞），协同化疗药物杀伤肿瘤，提高机体免疫力。这一治疗方法争议较大，有学者认为可杀伤化疗药物所未能顾及的肿瘤外周区域瘤细胞；持反对意见的学者认为，这样可使生物制剂的效应减低。lygidakis用肝动脉介入治疗合并脾动脉插管灌注白介素2和干扰素治疗102例肝癌，平均生存期为22.3月，对照组91例，单用肝动脉介入治疗平均生存期为10.2个月。有学者主张，与肝动脉介入治疗后10天左右，经肝动脉导管注入生物制剂，因为此时患者的免疫力处在最低水平，生物制剂的注入可提高患者免疫力。在介入治疗后，经皮下注射生物制剂，以提高患者的免疫力，效果较好。