前列腺癌治疗进展

　　现在了解前列腺癌治疗进展了吧。

　　前列腺癌的发生和发展与雄激素受体(AR)密切相关。有研究者利用RNAi技术,抑制前列腺癌细胞中AR相关蛋白55(ARA55)基因的表达,进而抑制癌细胞中AR的转录活性,减少抗雄激素药物的副作用,从而抑制PSA的表达及癌细胞的生长。与前列腺癌密切相关的癌基因(包括c-myc、bcl-2、c-met和ras等),均是RNAi治疗的理想靶点。

　　★RNA干扰技术RNA干扰(RNAi)是指真核细胞中,双链RNA(dsRNA)介导同源mRNA降解的一种高度保守的转录后基因沉默机制(PTGS)。RNAi是通过设计特异小干扰RNA(siRNA),来特异性抑制某些癌基因的表达,从而达到治疗肿瘤的目的。

　　p53在前列腺癌中的突变率为25%~75%,尤其在晚期患者中的突变率较高。研究发现,野生型p53基因在某些细胞株和动物试验中表现出很强的抑制细胞生长的作用。通过激素非依赖性前列腺癌Tsu-pr1细胞株转染,以及复制缺陷性腺病毒转导野生型p53基因注射前列腺癌细胞裸鼠种植模型,促进了癌细胞的凋亡,并显着抑制了其侵袭和增殖能力。此外,利用腺病毒转导野生型p53基因后,前列腺癌细胞对基因毒性化疗变得更加敏感。

　　★抑癌基因治疗恶性肿瘤的发生和抑癌基因的失活密切相关。通过对突变基因位点进行修复、导入,或替换野生型基因来恢复抑癌基因的功能,可达到治疗肿瘤的目的。与前列腺癌密切相关的抑癌基因包括野生型p53、p16、PTEN、MMAC1、nm23和KA11等。

　　GM-CSF免疫治疗是利用病毒载体,将GM-CSF基因转入自体或同种异体肿瘤细胞中,通过放射线照射来降低被转导肿瘤细胞的恶性潜能,并提高其免疫原性,然后再以疫苗的形式将其回输给患者。这种表达GM-CSF基因的肿瘤细胞疫苗可激活静止的抗原呈递细胞,使其将肿瘤相关抗原呈递给CD4+和CD8+T细胞,从而激活整个系统的抗肿瘤免疫反应。

　　★免疫基因治疗85%前列腺癌细胞的主要组织相容性复合体(MHC)-Ⅰ类分子表达缺失,使肿瘤相关抗原呈递给细胞毒性T淋巴细胞的能力降低,这种免疫缺陷在肿瘤的发展和转移中具有重要作用。具有抗肿瘤作用的外源性细胞因子中,对粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和白介素-2(IL-2)的研究最多。

　　自杀基因治疗不仅引起细胞的自杀,还可通过旁观者效应杀伤周围未转染的分裂细胞,来显着扩大其杀伤效应。旁观者效应使转染效率很低(10%左右)时即可杀死大量癌细胞,大大加强了对肿瘤的杀伤效果。目前研究最多的自杀基因系统包括单纯疱疹病毒胸苷激酶和胞嘧啶脱氨酶等。

　　基因治疗策略★自杀基因治疗自杀基因治疗的作用机制是利用基因转移载体,将某些病毒或细菌特异的药物前体转换酶基因(自杀基因)转入肿瘤细胞内,其表达产物可将无毒性的药物前体转化为细胞毒性药物,进而杀伤肿瘤细胞。而这些高浓度的毒性药物对正常组织细胞的毒性很小。

　　基因导入途径目的基因的有效导入是基因治疗成功的前提之一。应根据前列腺癌患者病情、载体及治疗靶基因的特点来选择不同的注射途径。前列腺癌基因治疗中,促进癌细胞凋亡或自杀基因治疗多采用直接瘤体内注射,而免疫基因治疗可选择皮下、肌肉或皮内注射。

　　基因治疗针对前列腺癌的一些基因治疗目前已进入了Ⅱ期临床试验阶段。

　　鉴于ZD4054可能延缓转移性疾病的发作并最终延长难治性前列腺癌患者的生存期,其临床研究的效益将超过风险。此外,由于患者在研究过程中,可同时接受目前已被证明有效的治疗,因此研究者认为,进行比较ZD4054与安慰剂的大规模Ⅲ期临床研究是适当的。

　　转移性前列腺癌的发作与生活质量的恶化和临床症状的进展,尤其是疼痛和尿路问题有关,因而患者预期寿命缩短。

　　迄今为止,对ZD4054已进行了一系列的临床试验,在Ⅱ期临床研究中有超过200例的患者接受了治疗。最常见的不良反应主要是反映药物药理学作用的头痛、鼻炎和水肿,但都易于处理并可耐受,也不涉及重要的安全性问题。

　　结果显示,在ZD4054的任何剂量组中,PFS没有显着性差异。但ZD4054可提高激素治疗失败前列腺癌患者的生存率,10 mg给药组和15 mg给药组的中位OS分别为7个月和6个月。

　　ZD4054治疗激素难治性前列腺癌的临床研究,主要探讨PSA对ZD4054的反应和PSA水平对测定PSA时出现的大量个体变异的影响。

　　★ETA受体拮抗剂——ZD4054非临床研究表明,ZD4054是一种强效的特异性ETA受体拮抗剂。其可抑制丝裂原活化蛋白激酶介导的成骨细胞增殖,还可预防病理性骨密度增加,且能通过联合双膦酸盐类化合物和帕米膦酸二钠,完全抑制骨转移,并可产生中度的镇痛作用。由此可见,ZD4054在治疗转移性前列腺癌方面有潜力。

　　因此,内皮素受体拮抗剂,特别是特异性ETA受体拮抗剂,对早期前列腺癌、转移性前列腺癌以及转移性前列腺癌的转移性沉积物中间和周围的新骨病理生成物,都有治疗作用。

　　治疗前列腺癌的理想内皮素受体拮抗剂,应是一种特异性ETA受体拮抗剂,同时对ETB受体没有抑制活性。其可以在阻断ETA受体介导的细胞增殖和存活信号传递的同时,仍允许有益的ETB受体发挥其诱导肿瘤细胞凋亡和清除ET-1的作用。

　　在转移性前列腺癌患者中发现,循环中ET-1水平升高,ETA受体过度表达,而ETB受体却出现下调。研究认为,在前列腺癌细胞株中观察到的ET-1增殖反应由ETA受体介导,能被ETA受体拮抗剂抑制。

　　★内皮素受体拮抗剂对前列腺癌患者活检标本的分析表明,来自原发灶的所有样本与来自转移灶的近90%标本中,均观察到ET-1细胞质的免疫染色反应。

　　最初认为ET-1是一种强效血管收缩剂,经证实其与肿瘤进展相关,包括肿瘤细胞增殖、细胞凋亡、肿瘤血管生成、转移性疾病中的骨骼重塑以及肿瘤血流的改变。ET-1发挥作用主要通过ETA受体介导,参与诱导ET-1相关的疼痛效应,并刺激成骨细胞的增殖与分化过程。

　　内皮素和内皮素受体已证实,内皮素存在三种亚型(ET-1、ET-2和ET-3)及两种受体亚型(ETA和ETB)。

　　此外,内分泌治疗的副作用也一直是研究的重点,通过监测血糖和血脂,控制吸烟,增加体育锻炼以及控制饮食可使其得到一定的改善。

　　总之,对Gleason评分=7且前列腺特异性抗原(PSA)为10~20 ng/ml的T2a期以上中危组患者,应行放疗联合6个月的LHRH类似物治疗。而对Gleason评分=8或PSA>20 ng/ml,或T2b期以上的高危组患者,应行放疗联合长期LHRH类似物治疗。

　　进展之二是内分泌治疗与放疗的结合。RTOG 86-10、RTOG 92-02研究和D''''''''Amico等的研究证实,短期(6个月)黄体生成素释放激素(LHRH)类似物联合放疗可延长前列腺癌患者的无进展生存期(PFS)。RTOG 86-10研究中,对Gleason评分<7者,该联合疗法还可延长总生存期(OS)。RTOG 85-31、EORTC 22863和EPC研究均证实,长期LHRH类似物联合放疗的生存获益(包括PFS和OS)明显。

　　进展之一是新辅助内分泌治疗。对于高危前列腺癌的治疗,推荐内分泌治疗联合局部治疗(手术或外照射放疗)。新辅助内分泌治疗可使一些患者有机会接受根治性前列腺切除术,但由于其并未改善生存,因此目前没有更多的适应证。

　　通常的内分泌治疗包括手术或药物去势、最大限度的雄激素阻断、间歇内分泌治疗、根治性手术前新辅助内分泌治疗及术后辅助内分泌治疗。如何提高内分泌治疗的效果,已成为目前亟待研究的课题。

　　内分泌治疗的目的是通过降低体内雄激素浓度,抑制肾上腺来源的雄激素合成,抑制睾酮转化为双氢睾酮,或阻断雄激素与其受体的结合,从而抑制或控制前列腺癌细胞的生长。

　　综合疗法1941年,Huggins和Hodges发现,手术去势和雌激素可延缓转移性前列腺癌的进展,首次证实了前列腺癌对雄激素去除的反应性。

　　近年来,国际上前列腺癌的临床治疗进展主要包括以下三方面,即对高危患者采用联合内分泌治疗的综合疗法,内皮素A(ETA)受体拮抗剂治疗激素难治性前列腺癌,以及前列腺癌的基因治疗。

　　——李鸣由于多数前列腺癌患者确诊时已失去根治性手术机会,所以手术去势和药物去势仍是重要的治疗手段。但在治疗12~18个月后,多数最终转变为激素非依赖性甚至难治性前列腺癌,因此改进治疗手段具有非常重要的意义。

　　我相信,本次会议对提高国内泌尿男生殖系统肿瘤诊治水平,促进泌尿外科事业在全国的平衡发展将起到巨大作用。

　　同时,大会还邀请了全国着名泌尿外科专家参与了病例讨论,讨论气氛热烈,尤其在辩论阶段,大家各抒己见,踊跃发言。讨论双方互相学习,取长补短,与会学者们都感觉获益匪浅。

　　大会还专门设置了十个大型屏幕滚动播放泌尿系统肿瘤的手术录像,受到了与会学者的广泛欢迎。

　　由法国和国内专家联合演示的我国首例现场直播的“达芬奇·S”机器人辅助腹腔镜前列腺癌根治术,第一次在我国大型会议上进行了现场直播。

　　会上,来自法国、日本和英国等国家的着名泌尿外科专家,分别介绍了各自的前列腺癌诊治经验。

　　4月的北京,春意盎然。2008年4月12日-13日,第三届全国泌尿男生殖系肿瘤学术会议迎来了全国的泌尿外科专家和学者。会议由中华医学会泌尿外科学分会主任委员、肿瘤学组组长那彦群教授担任主席。

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