鼠疫炭疽等生物因子

　　（一）防治指导原则

　　炭疽杆菌是需氧革兰阳性，能形成芽孢，不动的杆菌属细菌。炭疽病是世界范围动物疾病以放牧食草的牛、羊、马等多发。炭疽杆菌以芽孢型普遍存在泥土中，分布于全世界 ［5，7］ 。人类感染炭疽杆菌有三种类型:吸入性、皮肤和胃肠道。自然的吸入性炭疽病现已罕见。历史上曾有羊毛作坊的工人发病率最高，美国1900～1978年间仅有18例都发生在特殊的高危群体，包括山羊毛与羊皮作坊的工人，偶有与实验室工作有关者 ［6，8］ 。皮肤炭疽病是最为常见的自然发生炭疽病，估计大约每年发病者有2000例。患病者有典型的接触炭疽杆菌动物经历。最为严重的大量皮肤炭疽病传播发生于1979～1985年间，津巴布韦报告有超过10，000例皮肤炭疽病人。胃肠炭疽病少见。主要发生在摄食未充分煮熟的污染有炭疽的肉类食品。主要症状表现在口咽部与胃肠道。泰国北部农村1982年暴发了口咽炭疽病24例，由食用染菌的水牛肉，随后1987年又发生14例口咽及腹部炭疽病 ［6］ 。

      美国学者，曾经估算 ［3，14］ ，认为如果经证实吸入炭疽杆菌有25万人受暴露，则约有5万人需立即开始用抗生素治疗，20万人要进行抗生素预防，假设其中20%为12岁以下儿童，仅头2周需要有140万支安瓿的环丙沙星（56kg）和5.6×10 6 粒环丙沙星片剂（2800kg）。如果病原体对阿莫西林或多西环素敏感，那么将各有一半被侵害的儿童分别要用1680万粒阿莫西林胶囊（8400kg）和1120万粒多西环素胶囊（1120kg）。

　　成人吸入性炭疽杆菌病在遏制大量伤亡时，应尽早用抗生素治疗，开始应是环丙沙星口服500mg，每12小时，1次或氧氟沙星口服400mg，12小时，1次，或左氧氟沙星500mg，每日1次。如病原菌已确定并经敏试证实后应改为阿莫西林500mg，每8小时，1次;或多西环素口服每12小时，1次，连续60天。对有证据为吸入性炭疽杆菌病者，可靠的治疗，环丙沙星或多西环素应首先采用静脉注射给药，随后进行序贯疗法，即注射给药病情好转之后，可改为口服（表2）。在猴实验性吸入性炭疽病的治疗中从血清浓度推断的药动学/药效学（PK/PD）数据提示环丙沙星要略优于多西环素，它们的AUC/MIC分别为239-1323与10-392;也优于普鲁卡因青霉素的T>MIC为93%～100% ［3，10，12］ 。表1 美国暴发炭疽杆菌事件分离的11株菌对抗生素的敏感性试验［7，10］ 抗生素 MIC（mg/L） 敏感性评价青霉素 ≤0.06～0.12 敏感阿莫西林 ≤0.06 敏感环丙沙星 ≤0.06 敏感多西环素 ≤0.03 敏感氯霉素 4.0 敏感克林霉素 ≤0.05 敏感四环素 0.06 敏感利福平 ≤0.5 敏感万古霉素 1.0～2.0 敏感红霉素 1.0 中间阿奇霉素 2.0 接近敏感克拉霉素 0.25 易敏感性亚胺培南 0.12 易敏感性头孢曲松 16 中间   注:敏感为sensitive，中间为intermediate，易敏感性sus-ceptible 表2 CDC推荐吸入性炭疽杆菌病抗生素治疗方案

      （三）恐怖性疾病群防群治中的不良反应事件  美国（CDC）有资料表明青霉素预防的死亡率为1/50，000，环丙沙星严重不良事件需住院治疗的每百万人有3～6例，多西环素最常见的不良反应为呕吐，发生率约为6%，其中严重的不良反应有肝功衰竭，过敏性肺炎，良性的颅内高压，食道溃疡和不常见的穿孔 ［3，15］ 。专家估计25万人接触炭疽杆菌侵袭需要事后预防，并假设其中不良反应发生率为3%，有1%因不良反应事件需要停药并要医生随访一次，有0.1%需要住院，这就需要有5000位医师。2500人停药，250人住院。此外还有难于估计的例数可能死于严重的药物不良反应，以及由于停用抗生素导致炭疽杆菌病的再度暴发 ［3］ 。

　　 生物战剂的吸入性炭疽病是由大小约为1～5（m带有芽孢的颗粒，进入肺泡。芽孢的主要毒性因子为pXO1与pXO2编码的两种毒性质粒 ［6～8］ 。巨噬细胞吞食芽孢，其中有些巨噬细胞溶解、损坏，活的芽孢通过淋巴转运到纵膈的淋巴结，在那里约历60天后增殖 ［2～4，7］ 。芽孢迟缓转化为增殖力的细胞的过程尚不完全清楚，但已有文献报道，如斯维尔德洛斯克被暴露者在被侵袭后2～43天才发病 ［3～6］ 。猴的试验发现在染菌后58天及98天后发病死亡，另有报告，猴在吸入感染后100天在仍有活的芽孢在纵膈淋巴结 ［6］ 。

　　 一旦出现有增殖力的细菌即迅速发病，细菌大量复制并释出毒素导致纵膈出血，水肿及坏死。细菌大量进入血循环可能造成有107-108/ml细菌的败血症。其主要特征是胸部淋巴腺炎及纵膈坏死。吸入炭疽病现已罕见，早期诊断有一定困难，因为它与其他呼吸道感染，如流感、鼠疫等很相似的非特异性症状。包括发烧、呼吸困难、咳嗽、头疼、呕吐、寒战、乏力、腹痛及胸痛等。只有当一个地区或城镇出现很多人有此症状，并有约50%患者死亡，而当地附近又没有生物战剂工厂，提示有可能是暴发恐怖性炭疽病或鼠疫 ［2，6］ 。而有助于诊断的线索，只能是胸部X-光片检查，原为健康者的纵膈宽阔，则是吸入性炭疽病有力的怀疑。而最准确的应是标准试验室的血培养阳性，这只能在高度警惕关注下，有可能在12～24小时作出的细菌学鉴定。痰培养和革兰染色均无帮助，因为它不是肺炎，呼吸道分泌液中不含有炭疽杆菌。苏联发生炭疽菌泄漏事故43例死亡者的尸检有大量胸淋巴腺炎与纵膈扩大出血。均未发现支气管-肺泡肺炎 ［4～8］ ，有11例发现局灶性纵脑炎症出血与坏死，约50%患者终末期出现脑膜炎 ［5，9］ 。

　　 炭疽杆菌感染传统的首选治疗药物为青霉素，对各型炭疽病均有效。但很显然有些细菌会产生（-为酰胺酶，能影响青霉素的作用。近期美国出现恐怖的“白粉”的炭疽芽孢邮件，美国疾病防治中心（CDC）曾对分离的11株炭疽杆菌进行12种抗生素的敏感性试验（见表1）。CDC还显推荐了抗生素应用于治疗与预防的指导方案见表2，3。

      （四）大量使用抗生素对生态的影响

　　二、发病机理与临床表现

　　生物恐怖疾病作为生物战剂最早记载多认为是鞑靼人于14世纪入侵欧洲时在乌克兰一城镇（Kaffa）将死于鼠疫的战马与士兵尸体抛入城内 ［1～3］ 。在北美法国与印第安土著作战中（1754～1767）一位英国指挥管曾将天花病人用过的毯子把天花传播给印第安人 ［1，2］ 。近代应是侵华日军731部队（1932～1945）以炭疽杆菌在我东北同胞进行生物战剂试验约有10，000死亡 ［1，3］ 。日本军国主义在侵华期中在我国的湖南常德、浙江金华、丽水以及东北地区约20个省从空中播散了感染有鼠疫的跳蚤造成了鼠疫流行，导致全家或全村居民死亡。第二次世界大战期中进行的炭疽弹试验炭疽杆菌芽孢污染了格林那达岛致使该岛40年不适人畜定居 ［3，6］ 。1979年苏联发生苏维德洛斯克生物战剂生产厂的炭疽菌芽孢泄漏导致79人被感染，其中68例死亡 ［3～6］ 。

　　吸入性炭疽杆菌芽孢作为生物战剂，WHO专家委员会有一个估计:50kg的气溶（aerosolized）的炭疽杆菌芽孢在厌缩灌内，撒布在人口500万的现代城市，约有25万人感染、伤病，有10万人因未能获及时治疗而死亡 ［6，9］ 。

　　生物战剂与化学战剂相同，要求能在大量使用可使一个城市或一个地区使居民发病与死亡，同时还应是可作为气溶撒布，无臭、无味。但生物战剂与生化战剂不同之处，后者在人被侵袭、暴露几秒至12个小时可出现毒性症状，大批人群将拥挤到医院急诊求医;而生物战剂则不同，接触传染后要几天或更长时间才发病并作出诊断，医院急诊不会急剧拥挤，但首例出现后，随时间延长，患者呈指数上升。化学战剂诊断手段较为成熟，一旦明确诊断，即可采用相适应解毒剂，处理比较简单。生物战剂诊断也较复杂、费时，如果是上述细菌引起的则大片地区的人群均需要 大量抗生素进行治疗。经专家分析在生物战剂中最可能被使用，具有对人易感，杀伤力最严重的疾病应是炭疽杆菌病。

       为控制感染的传播，由于炭疽杆菌病并非肺炎现

生物恐怖性疾病（Bioterrorism Diseases）由来已 久，是病原微生物及其产生毒素引起的疾病。病原微生物可以是天然界存在的以直接或经媒介如动物而传染至人体而发病。作为生物恐怖疾病的特点是个体在一次受侵袭后，即能迅速传播于人群。病情发展快而严重，出现大批死亡，导致社会混乱与恐慌。生物恐怖性疾病的病原体非常多，其中如鼠疫炭疽等生物因子（Bacillus anthracis），鼠疫炭疽等生物因子（Yersinia pestis）及霍乱弧菌（Vibrio cholerae）。他们导致的炭疽病、鼠疫及霍乱等都是烈性传染病。在中国历史上记载战乱之后的“瘟疫”流行，都是极为悲惨的恐怖性与灾难性事件。过去半个多世纪由于医药学的进步，卫生防疫，以及环保改善，人体健康大有进步。尤其是抗生素出现与疫苗的应用，鼠疫炭疽等生物因子与霍乱等传染病的自然传播已得到控制。因而此类疾病除畜牧兽教材与专著外，在现代我国医药书籍极少有详细的论述。

　　自从“9?11”事件之后，世界各国，特别是美国高度重视生物恐怖性疾病。这些疾病十分可能被恐怖分子、叛乱者（或邪教）、违法分子作为生物战剂（Biowarfare）又称生物武器（Biological weapon），它可以与化学武器或放射武器一样直接用于侵袭人群或恐吓、欺诈，甚至用于种族灭绝。

　　三、吸入性炭疽杆菌病的抗生素治疗

      在有限规模的炭疽杆菌袭击（如美国的邮件携带或投毒），在发达的大城市可能有足够储备，但大规模的吸入性炭疽杆菌气溶撒布一次足以引起25万人的暴露的多位点的攻击则需要大批量的抗生素，如何调拨足够数量，在没有充分准备情况下是难于办好。

      （二）抗生素的供应问题

     在尚无证据提示炭疽病是人与人之间的传播，所以不必进行像抗“SARS”那样特殊的隔离，也不必用高效的过滤面罩。主要措施是把注意力放在处理首先发病反应和可能受炭疽杆菌芽孢气溶污染的区域 ［2，12］ 。

    

 

　　一、炭疽杆菌病的流行病学

      如此大量的抗生素需求，必需事先有良好而有效的组织，大量生产能保证质量与储备药才能应付。抗生素的短缺，使可能出现黑市，盗窃、抡掠药店与仓库等行为，需要有警察军队采取安全措施。在炭疽恐怖事件发生后如何派送大批抗生素到居民点发给一大群被暴露者服用。为了避免炭疽杆菌芽孢从被污染地区扩散开，交通车辆应减少到最低限度，这些都应有妥善措施。

      在人群中长期大量使用抗生素后，炭疽杆菌耐药性的发生情况尚不清楚。然而用数学模式，根据社区里居民消费（服用）抗生素的量与细菌产生耐药的相关性，可以进行预测 ［3，16］ 。假设在一个100万人口的城市里，有20万人每日均能系统地进行60天的治疗，这样就有1200万个DDD（即规定每日剂量，de-fined daily doses），也就是每1000个人中就用12000DDD，在整个菌群中将会有40%转变为抗生素耐药的菌群，细菌耐药性随着用药人群增多而增加。此外，还会使其他共栖的细菌也形成对抗生素的耐药菌。这样我们将使有用的抗生素无效，面临“抗生素后”时代的挑战。      在被生物战剂污染的地区，如前述的格林那达岛 在二战期中的炭疽杆菌严重污染事件，经历约40年 炭疽杆菌仍保持生命力，因而不适于人、畜生活。1979年才开始用消毒剂、熏蒸法等以清除污染，至少用了280顿的甲醛与数千顿的海水，最后1987经检测无污染后，才宣布可供人安全居住 ［1，6］ 。城市一旦污染，对生态影响将更加严重，清除污染更加困难。 结语:  生物战剂由于恐怖分子等的存在，严重地威协着全世界各地区的人民。吸入性炭疽杆菌病是最为恐怖的疾病之一，并已在外国邮件中散布而致病，抗生素是有效的防治药物。进一步有效地遏制此种生物恐怖性疾病，许多问题尚待继续研究，增强有关微生物遗传学与致病机理的知识，改善快速诊断技术与最佳的抗生素防治方案并发展可供人类大量使用的新一代疫苗。由于生物恐怖疾病是多种多样，炭疽病仅是其中的一种。生物恐怖疾病的防治 ［17］ ，需要国际合作、国家、卫生行政部门、医务工作者与全社会都应重视。