帕金森病基因治疗的进展和展望

　　由于帕金森病的脑中病变的部位范围小、易于局部移植治疗，加上在所有的神经系统疾病中，该病的病理机制相对被了解得最清楚，因此帕金森病一直是神经系统疾病中进行基因治疗研究的热门病种。迄今，针对中枢神经系统疾病，已经进行临床试验(即应用在病人身上，而不是应用于动物模型)的病种第一个是脑肿瘤，第二位即帕金森病。在美国，以腺相关病毒(AAV)为载体、以谷氨酸脱羧酶(glutamic acid decarboxylase、GAD)为目标靶基因、以立体定向局部脑注射为移植途径的基因治疗帕金森病病人的试验正在进行当中。下面，就帕金森病基因治疗的做一小结。

　　帕金森病基因治疗的研究主要涉及下面几个主要方面的策略：

　　一、目标基因的选择。即选择什么样的基因作为靶基因，达到治疗的目的。

　　第一类多种参与多巴胺代谢的酶，包括：①酪氨酸羟化酶(TH)：TH是DA合成通路上的限速酶，但作为蛋白，它不能直接被细胞所吸收。②GTP环化水解酶(GTP cyclohydrolase I, GTPCHI)：6-四氢碟吟(tetrahydropete rin, BH4)是TH的辅助因子，而GTPCHI是合成BH4过程中的限速酶。③左旋芳香氨基酸脱羧酶(aromatic amino acid decarboxylase, AADC):在DA合成过 程中，需由酪氨酸经TH催化形成L-DOPA，再经AADC对之脱羧而形成神经递质DA。 这种策略更加针对的是提高脑内多巴胺含量，改善帕金森病症状。

　　第二类为各种神经生长因子，主要包括胶质源性神经生长因子(GDNF)和脑源性神经生长因子(BDNF)。由于这些神经营养因子具有营养保护作用，这种策略主要针对是早期帕金森病患者，期望能够延缓他们病情的进展。

　　第三类为基因转导阻断凋亡的发生。有多重环节可干预。

　　二、移植途径，包括向黑质纹状体导入治疗基因通过间接体内(回体)(ex vivo)和直接体内(in vivo)两种方法。 前者是在体外用携带治疗基因的表达载体转染培养细胞后再移植于脑内，目前很热门的是将目标基因转致各种干细胞后再移植，期望兼顾到基因治疗和干细胞治疗;后者是将携带目的基因的表达载体直接注射于脑内，以达到治疗PD的目的。

　　三、转运工具-载体的选择。主要包括腺病毒、逆转录病毒、腺相关病毒(AAV)、慢病毒(lentiviral，一种特殊的逆转录病毒)。现在看来，将来有临床实用前景的是AAV和慢病毒，因为它们对不分裂的细胞(神经元属不分裂的细胞)也具有很好的转染效率，且表达时间长。

　　事实上，在过去的数年中，围绕帕金森病的基因治疗一直有所进展，将来研究的重点在于更安全、高效、可控的病毒载体，发展更接近人体的动物模型，建立更客观可靠的早期诊断帕金森病的检测手段等，相信在不远的将来，基因治疗帕金森病会给广大帕金森病患者带来实实在在的帮助。

　　主要参考文献Reference List

　　1. Burton EA, Glorioso JC, Fink DJ. Gene therapy progress and prospects: Parkinson's disease. Gene Ther 2003; 10(20):1721-1727.