肾上腺皮质功能异常

　　一、肾上腺皮质的激素分泌

　　肾上腺皮质分泌的激素主要有三类，即：由位于肾上腺皮质外层的球状带分泌的盐皮质激素(代表为醛固酮)，由位于中层的束状带分泌的糖皮质激素(代表为皮质醇)以及由位于内层的网状带分泌的性激素(代表为雌激素，孕激素及雄激素)等。

　　这三类皮质激素的核心为环戊烷多氢菲，见图9-1

　　二、肾上腺皮质激素的生物合成肾上腺皮质激素的生物合成途径见图9-2。

　　肾上腺皮质激素分泌入血后，小部分呈游离状态发挥相应的生理功能，大部分则与血液中相应的蛋白结合，通过肝脏代谢及肾脏排泄。

　　三、肾上腺皮质疾病对卵巢功能的影响

　　肾上腺皮质及卵巢有许多相似之处：①在胚胎发育过程中，二者均由体腔中的泌尿生殖嵴上皮发育而来;②二者均能合成甾体激素，有共同的初始前身物——胆固醇或乙酸盐，肾上腺皮质网状带也产生与卵巢体激素类似的性激素;③控制肾上腺与卵巢功能的下丘脑激素释放激素间产生交叉作用。因此，。肾上腺皮质与卵巢功能关系密切，其相关疾病可以影响卵巢功能，可出现月经紊乱、闭经。

　　(—)肾上腺皮质功能亢进 1912年，HarverCushing描述了一个23岁女性出现肥胖、多毛和闭经，20年后证实该患者有垂体嗜碱性细胞腺瘤，以后将各种原因引起的临床现象，包括AcTH过多和肾上腺肿瘤所致的肾上腺皮质功能亢进，表现为向心性肥胖、高血压、高血糖、皮质醇增多、痤疮、月经失调、不育等一系列症状称为Cushing综合征，其I临床特点见表9.7。

　　Cushing综合征患者月经不规则，闭经的机制尚不完全清楚，可能有中枢和外周两种因素。外周机制指血睾酮水平升高，使血清SHBG降低，脂肪组织增多，使肾上腺来源的雄激素在腺外转化为雌酮增多，雌酮过多又干扰下丘脑-垂体-卵巢轴功能。中枢机制指Cushing综合征患者闭经可能与CRY’及5.羟色胺过度分泌而抑制GnRH脉冲分泌有关。

　　(二)肾上腺皮质劝能低下 1855年，英国医生Thomass Addison发现一种奇怪的病，临床特点为：患者虚弱，极度疲乏，心动微弱，恶心，呕吐，腹泻，皮肤呈青铜色。通过对死者尸体解剖，发现患者双侧肾上腺有破坏性病变，使肾上腺皮质功能低下，为原发性肾上腺皮质功能低下，命名为Addison病。

　　Addison病可由肾上腺结核所致，或因肾上腺梅毒、肿瘤、出血等引起，约占全部病例20%，也可由于长期精神过度紧张，使下丘脑-垂体·肾上腺系统过度兴奋，最后趋于衰竭，肾上腺萎缩。近年来。75%的Addison病是由自身免疫性疾病所致。患者可同时合并卵巢、甲状腺、甲状旁腺等自身免疫性疾病，构成多腺体功能缺乏综合征(multipliendocrine deficiency syndrome)即Schmitt综合征。

　　肾上腺皮质功能低下时，下丘脑.垂体失去肾上腺皮质激素的负反馈调节，CRF和ACTH升高，二者可干扰性腺轴功能;肾上腺皮质功能低下，患者恶心、ugp~、腹泻、体重减轻、低血钠、失水、低血压、低血糖、无力、晕厥、皮肤色素沉着，营养不良;由于多是自身免疫性疾病引起的多器官功能低下在肾上腺的表现，约22%免疫异常性肾上腺功能低下者可检测出抗卵巢抗体，20%患者出现卵巢功能衰竭，因此，常出现卵巢功能低下，表现为阴毛、腋毛稀疏、脱落、性欲减退，患病初期或轻症患者月经影响不大，晚期或重症患者出现排卵障碍、月经多、闭经、不育。肾上腺皮质功能低下的临床特征见表9.8。

　　(三)先天性肾上腺皮质增生癌 19世纪初，有报道患者有异性性早熟、多毛、外生殖器畸形、肥胖等，1865年发现这类患者存在先天性肾上腺皮质增生。1947年，Selye将这组症候群称之为“肾上腺性征综合征”。

　　肾上腺皮质分泌的三大类激素有着一部分相同的合成途径，只是形成孕酮和17a羟孕酮后合成途径才各不相同，同时，17 a羟孕酮的前体物质17 a羟孕烯醇酮是合成脱氢表雄酮的前体，后者是肾上腺产生的主要雄激素之一。因此，肾上腺皮质激素合成障碍，很多患者出现高雄激素血症而出现男性化表现。

　　皮质激素合成主要有六种酶来控制，即20，22一碳链裂解酶，3β-羟固醇脱氢酶，17a羟化酶，21羟化酶，11β一羟化酶和18羟化酶。 {生殖就医指南网w ww.91zn.cn.是你知心的朋友} 任何一种酶缺乏，将导致皮质激素缺乏，下丘脑一垂体失去负反馈作用调节、CRF和ACTH产生增加，刺激肾上腺皮质增生。除类固醇急性反应调节蛋白(steroidacute regulatory protein，StAR)基因缺失、突变和异常外源性DNA插入等引起先天性。肾上腺皮质功能低下，18羟化酶缺乏引起失盐症状外，其余几

　　种酶的缺乏均出现发育异常或出现原发性闭经(表9-9)。

　　导致先天性肾上腺皮质增生的酶缺陷中，21羟化酶缺乏{21-hydeoxylaser’(1)450c21)defiency}约占患者总数的95%，人群发生率约O.07%o—O.5%o，阿拉斯加的爱斯摩人约为1.43%o～3.35‰。该酶是肾上腺皮质醛固酮和皮质醇合成的关键酶，它使孕酮转变为ll脱氧皮质酮，17a羟孕酮转化为ll脱氧皮质醇。编码该酶基因位于人6p21.3，靠近MHC，由A、B两部分组成，A约长3.2kb，B为3.7kb。该酶基因部分位点的点突

　　变(El：Pr0301Jeu，E4：llel72Asn，E7：Vat28lku。：E8：Arg339His，Arg3563，E10：Pr0453Ser)和第2内含子的点突变(A/C656G)导致酶活性降低而表现为失盐型或/和性征异常，部分位点突变(E6：Ile236Asn，Val23’7Glu，Met2391Jys，Val281 ku，E7：Glu292Ser，E8：Gly318stop)和第3外显子8对碱基的缺失导致酶活性完全丧失则主要以失盐型表现为主。

　　2l羟化酶、llβ羟化酶缺陷使醛固酮和皮质醇合成受阻，其前体堆积，向雄激素转化，结果致女性出现高雄激素血症。由于这一缺陷在胚层分化时已经存在，若为部分缺陷，以女性男性化为主，若为完全缺陷，尚出现失盐症状。3β类固醇脱氢酶缺陷使孕酮和17a孕酮合成障碍，皮质醇、醛固酮及A4途径的雄激素受阻，但17 a羟孕烯醇酮仍可向脱氢表雄酮转化，A5途径的雄激素合成增加，故其最终临床表现与2l羟化酶和1lβ羟化酶缺陷相近，但患儿几乎恒定出现失盐症状。17a羟化酶缺乏使性激素及皮质醇合成受阻。男婴可出现女性外生殖器畸形。女性分化影响不大，但进入青春期后，因雌激素水平低下，出现原发性闭经。子宫发育不良及第二性征发育差。

　　2l羟化酶、llβ羟化酶、3β羟类固醇脱氢酶三者同时完全缺陷，患儿在出生后2周内即出现严重的水盐代谢紊乱症状、呕吐、腹泻、喂奶困难、哭声小、紫绀、脱水、萎靡、心律紊乱或心脏骤停而死亡，少有活过25岁者。三酶的不完全缺陷，则出现女性假两性畸形，其外阴的表现可呈五种类型：①单纯阴蒂肥大;②阴蒂较肥大、阴道呈漏斗状、口小、但开口和尿道口分开;③阴蒂显著肥大，前庭小，阴道和尿道共同开口;④阴蒂肥大，似阴茎、大阴唇部分融合、阴道口尿道下裂样出现;⑤完全男性化外阴、阴道与尿道共同开口于肥

　　大的阴蒂头。三酶不完全缺陷极轻症患者，性征可不受影响，仅因体内性激素紊乱，而出现原发闭经、或一定程度的子宫发育不良，也可出现继发性闭经或月经稀发，临床上常难以与多囊卵巢综合征区别。

　　StAR位于人第8号染色体，编码34kD的线粒体磷酸化蛋白，促进胆固醇从线粒体膜外向膜内的转运来调节类固醇物质的应答急性反应，若该基因出现终止密码子前突变、框架移位突变、外来DNA序列插入以及无功能的错义突变，则出现。肾上腺皮质和卵巢甾体激素全面缺乏，患儿多于婴幼儿期夭折，若活到青春期后，女性则出现青春期延迟、原发闭经和Addison病系表现。男性则出现女性外生殖器、盲端阴道，无子宫等完全男性假两性畸形，睾丸小且位于腹股沟或腹腔内。

　　四、肾上腺皮质功能检查

　　(一)24小时尿17羟类固醇排出量检查主要测糖皮质激素及其四氢代谢产物，分子结构17位皆有二羟丙酮基。正常值因年龄、性别而异。育龄妇女为7.5—37UmoL/L或2.7～13.4mg/24h。本法诊断皮质醇增多症的假阴性率为23%，尤其当肝损、服避孕药时引起的皮质醇代谢途径改变时，170H不反映皮质醇水平。由于目前已经有方便且临床意义更好的血皮质醇和尿游离的皮质醇测定，24小时尿170H测定已经很少使用。

　　(二)血皮质醇昼夜节律检查 血皮质醇水平于上午8时最高，为270～550nmoL/L(10—201~g/d1)，下午时下降50%，为80～270nmoVL(3～10Ug/d1)，午夜时最低。若血皮质醇浓度失去上述昼夜节律，即提示Cushing综合征。

　　早晨血皮质醇浓度低下，提示肾上腺皮质功能低下;先天性肾上腺皮质增生症，血皮质醇水平可正常或略低。

　　血皮质醇浓度包括游离皮质醇和与皮质醇结合球蛋白(cBG)结合的部分，妊娠、服避孕药时血皮质醇浓度可升高2—3倍，手术、急性疾病、哮喘、精神创伤等应急状态下血皮质醇水平可高达1100—1655 nmo~L.(40一60U/m)，严重营养不良、肝酶诱导剂、应激、用皮质醇制剂也可影响血皮质醇浓度，在测定和进行结果分析时应考虑上述因素影响。

　　(三) 24小时尿游离皮质醇(un。ne free·corti·costemid，UFC)排出量检查 可准确反映血游离皮质醇水平，且不受血皮质醇脉冲变化的影响，诊断Cushing综合征符合率约98%。用放射免疫法测定的尿游离皮质醇正常范围为55～250nmol/24h或20一90I~g/。24h。用高压液相层析法测定的尿游离皮质醇正常范围为14—135nmol/24h或5～50a，g/24h。

　　(四)24小时尿17酮类固醇(17 keto一.steroid。l7KS)排出量检查或血DHEAS测定 主要代表DHEA的代谢产物，还是极少部分睾酮、雄烯二酮及皮质醇的代谢产物，分子结构17位上皆有酮基。正常范围因年龄、性别而异。育龄妇女为11.8—52Umol或3.4—15mg/24h，PCOS患者尿17KS正常或略高，若17KS>20rag/24h，提示肾上腺增生、肿瘤或卵巢分泌DHEA瘤。由于尿l7KS不能反映体内主要雄激素——睾酮的代谢产物，而且结果受

　　尿内非特异色素或药物的干扰，近年来已被血睾酮及DHEAS直接测定所代替。DHEAS正常值为2.1—8.8umot/L(0.82—3.38mg/L)。

　　(五)24小时尿17生酮类圄醇(17 ketogenk3steroids.17KGS)排出I或m 17a羟孕酮07hydroxyprogestemne，l70HP。)浓度检查反映170HP代谢产物孕三醇的排出量。正常范围为17.4—62.5Utool或5—18mg/24h。先天性肾上腺皮质增生症，21羟化酶缺乏症患者24小时尿17KGS排出量增高，若直接测定血170HP浓度也可检出，其正常范围为卵泡期0.6～2.4nmob/L，黄体期为2.4—9.1nmoL/L。

　　(六)地塞米松抑制试验

　　1.小剂量或过夜地塞米松抑制试验 主要用于皮质醇增多症的诊断。

　　2.小剂量地塞米松抑制试验 为先作对照日24小时尿游离皮质醇检查，然后口服地塞米松0.5mg，每6小时1次，共2天，服药第2天复查24小时尿游离皮质醇排出量应小于20Ug/24h。

　　3.过夜地塞米松抑制试验 为试验日上午8时取血查皮质醇，同日午夜11时口服地塞米松1mg，次日晨8时复查血皮质醇浓度的降低值应>对照值的75%，或<4IUg,/dl。若该值低于1.8Ug/dl(50nmot/L)，则可排除Cushing综合征，若该值高于10Ug/dl(279nmobL)，则Cushing综合征诊断基本成立。

　　4.中剂量地塞米松抑制试验 用于诊断肾上腺皮质增生症，21羟化酶缺乏症。方法为对照日取血查17a羟孕酮，然后口服地塞米松0.75mg，每6小时1次，共5天，第5天复查血17a羟孕酮，如为肾上腺皮质增生症，2l羟化酶缺乏症应<3ng/ml。

　　5.大剂量地塞米松抑制试验用于鉴别肾上腺皮质增生抑。肾上腺瘤。方法为对照日行24小时尿游离皮质醇检查，然后口服地塞米松2mg，每6小时1次，共2天，服药第2天复查24小时尿游离皮质醇排出量，也可在测定血皮质醇的当天晚11时一次性口服地塞米松8mg，次日早上8时测定血皮质醇水平，其降低值如大于对照值的50%，提示肾上腺皮质增生，否则提示肾上腺腺瘤。

　　(七)血ACTH浓度测定 有助于鉴别。肾上腺皮质功能低减的原因是原发于肾上腺抑继发于垂体。

　　(八) ACTH刺激试验血ACTH浓度测定还有鉴别皮质醇增多症是否依赖于ACTH。ACTH刺激试验还有助于诊断迟发性肾上腺皮质增生症。

　　(九)CRF浓度测定与CltF刺激试验有助于鉴别肾上腺皮质功能异常的病因在垂体抑下丘脑。

　　五、肾上腺皮质疾病的治疗

　　(—) Cushing综合征引起Cushing综合征的病因为垂体ACTH瘤、肾上腺皮质瘤和异位

　　ACTH分泌瘤。

　　手术切除垂体或异位ACTH瘤、肾上腺腺瘤或腺癌是其主要治疗方法。手术治疗前后，均应补充肾上腺皮质激素，常用200mg氢化可的松，术后逐渐减量至每日lO～25mg维持量。治疗一段时间后，视临床情况决定能否撤药。注意手术治疗不足或过量问题，前者可补以放射治疗，后者应按垂体功能低下或肾上腺功能低下处理。

　　垂体放疗常用60Co，每天1.8—2Gy，总放疗剂量为42—45Gy。

　　常用治疗常用Gushing综合征的药物有：①肾上腺皮质溶解药物：米托坦，二氯二苯双氯乙烷(mitotane)，用于肾上腺皮质癌的治疗，相当于“药物性肾上腺切除(medical adrenalectomy)”。②肾上腺皮质醇合成酶抑制剂：目前投入市场使用的有氨基导眠能(aminoglutethimide)，250mg，每日2—3次;甲吡酮，1.0g/d;酮康唑(ketocon—azole)，0.2—1g/d。③塞庚啶为血清素拮抗剂，作用于下丘脑，24mg/d，分3次口服。

　　米非司酮(mifepristone)有强大的抗糖皮质激素作用，大剂量应用可控制Cushing综合征的皮质醇过多症状，每日应用10～25mg/Kg，连续应用6～12月。

　　(二)肾上朦皮质功能不足 妇科见到的皆为慢性肾上腺皮质功能低下患者，一旦确诊，应立即开始糖皮质激素终生替代治疗。一般采用氢化可的松或醋酸可的松口服，早晨剂量分别为20mg或25mg，傍晚分别为lOmg或12.5mg，在此基础上根据症状及检验结果进行调整。泼尼松或地塞米松缺乏保钠作用，一般不宜采用，如遇发热、外伤等应激情况，则需加用。原发性肾上腺皮质功能低下患者常出现盐皮质激素不足引起的低血压、失盐表现，应同时应用盐皮质激素替代治疗。常用药物为氟氢可的松(Iludrocortisons)，每日上午口服O.05一0.1mg一次。每日应保证足量食盐摄人。

　　(三)先天性肾上腺皮质增生症采用肾上腺糖皮质激素，抑制ACTH分泌及雄激素生成，如氢化可的松30～40mg/d。有外生殖器畸形者应视畸形程度、社会性别及患者的要求，手术矫正畸形。部分患者经前述处理后恢复月经排卵，甚至成功孕育。但孕早期应用地塞米松预防女胎男性化，孕中期应行羊水17a羟孕酮检查或相关基因检查，以确定子代是否累及。

　　由基因突变引起先天性肾上腺皮质增生症患者，若子宫发育正常，卵巢有发育中卵泡存在，可使用FSH或HMG促进卵泡发育，但因酶缺乏而不能合成内源性雌孕激素，故需同时应用外源性雌孕激素进行子宫内膜准备，采用自然受孕或人工辅助方法(IVF—ET)。