脑卒中治疗

　　目前，已知几种经过临床试验的药物具有多方面的作用，但为方便起见还是将其归为一类。lubeluzole就是一种具有多方面作用的药物。动物研究发现它能减轻神经损伤。已进行的一系列Ⅰ～Ⅲ期临床试验提示有一定的疗效，但尚无定论。另一种具有稳定细胞膜特性的药物是胞二磷胆碱（citicoline），其作用可能也是多方面的。磷酸苯妥英（fosphenytoin）经代谢后转变成苯妥英，具有极强的溶解性，它也曾用于急性卒中的Ⅲ期临床试验研究。数十年来，苯妥英虽然一直作为第一线抗癫痫药，但其在缺血时的组织保护作用似乎与其抗癫痫作用无关。纳络美酚（nalmefrn）是一种阿片受体拮抗剂，其Ⅱ期临床试验有效，值得进一步验证，尚不清楚其神经保护作用的机制。chlomethiazole多年来一直被用作麻醉剂，具有GABA受体激动剂的特性，而这类药物已被证实具有神经保护作用。最近，对chlomethiazole进行了一项Ⅲ期临床试验。

　　脑卒中是一个非常复杂的病理现象，因此，可采用其他治疗方法以减轻损伤。多年来一直公认，当血流被一过性阻断，即使大动脉血流恢复，组织损伤仍可持续。这一现象在许多器官中都能观察到，但在溶栓疗法出现以前的卒中文献中，它只是一个好奇的实验现象。最近研究结果表明，此病理过程在缺血损伤中起重要作用。缺血时，白细胞表面的CD18受体受刺激并与微血管壁上的细胞内粘附分子（ICAM）结合。这一激活过程可使白细胞粘附到内皮细胞上，造成微血管的闭塞。即使在溶栓大血管再通的情况下，小血管的闭塞仍可持续存在。随后，激活的白细胞通过内皮细胞迁移到脑组织内。这些白细胞再释放出分解代谢的酶，导致组织破坏。最近，几家实验室的研究结果表明，多种抗白细胞粘附的抗体可减轻中枢神经系统脑缺血时的神经损伤，根据这一结果 ，一项enlimomab(一种ICAM抗体）的Ⅲ期临床试验已于近期完成 。试验结果提示这种特异性抗体无效，可能与治疗组病人中合并感染增多有关。

　　另一类被认为具有神经保护作用的药物是自由基清除剂。缺血期间，缺血脑组织发生一系列还原反应。脂质产生许多高度反应性的氧自由基。如果这些自由基被释放，可以进一步启动能释放更多自由基的反应链，自由基破坏细胞膜。脑卒中过程中是否都发生相当程度的自由基链反应尚未得到肯定证实。然而，具有自由基清除特性的制剂在一些动物模型中可有效地减轻神经系统的损害。值得一提的是，曾用tirilazad（原名U0046F）对缺血性卒中、蛛网膜下腔出血和脑外伤进行了一系列临床试验研究。最初试用的各种剂量均非常安全，并进行过两项采用不同剂量的Ⅲ期临床试验，但均被提前终止。因此，中期结果分析显示无效或疗效很低。

　　谷氨酸受体相当复杂，除NMDA阻断剂外，能改变钙离子进入神经元的药物包括甘氨酸或α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异吡咯丙酸（AMPA）拮抗剂。临床前试验结果表明，阻断这些受体结合位点的药物可能具有神经保护作用。两种甘氨酸拮抗剂，ACEA1021和GV15026A已经进行了I期临床试验。其优点在于副作用与NMDA拮抗剂不同，特别是苯环已哌啶样副作用和神经毒副作用减少。

　　现有的NMDA阻滞剂均可不同程度地引起苯环已哌啶样副作用。虽然这些精神病样反应具有剂量依赖性并可以逆转，但确实导致治疗上的困难。此外，某些谷氨酸阻滞剂在中等剂量时会产生一种毒副作用，即在一些非缺血的特定的脑组织中出现一过性神经元空泡变性。这种损害在大剂量时可变为永久性。进行临床试验评估的剂量时尚未出现类似特异反应。

　　脑卒中的治疗还有许多其他措施。应用神经保护剂的目的是在缺血情况下使组织损伤减至最低限度。这类药物被认为是有前途的，最近已有几种神经保护剂用于临床试验。研究最多的是修饰谷氨酸的药物。谷氨酸是中枢神经系统内最常见的兴奋性神经递质，缺血时大量释放。谷氨酸通过刺激几种类型的受体而兴奋突触后神经元，这些受体被激活后使钙离子经这些通道过量内流。细胞内钙离子浓度增加可激活酶类，最终导致细胞破坏。阻断N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）谷氨酸受体可降低钙的内流，从而减轻神经元损伤。曾对一些阻断NMDA受体的小分子进行了广泛的临床前研究，并对其中几种进行了临床试验。这些药物包括cerestat（原称CNS1102）、selfotel（原名CGS19755）及eliprodil。已完成了对selfotel的I期临床（剂量探索）和Ⅱ期临床（治疗方案开发）试验。然而，Ⅲ期临床试验（主要疗效研究）却被提前终止。中期分析表明无明显有效的可能性并且出现与药物有关的副作用。eliprodil的Ⅲ期临床试验也因同样的原因提前终止。cerestat的Ⅱ期临床试验结果表明，可能有一定的疗效，并无过多的副作用，已开始Ⅲ期临床试验。

神经保护剂

　　至此，卒中起病后3小时内t-PA溶栓疗法的有效性已得到证实。起病后3～6小时内的t-PA治疗还需进一步的研究。SK用于症状出现后3小时以上的病人可能是有害的，但SK疗法应用于发病3小时内尚未得到充分的探索。溶栓疗法虽公认有危险性，但却仍在被不断地研究，原因在于它是一种十分符合逻辑的治疗方法。大多数卒中是由于脑动脉被血凝块阻塞所致，而溶解血栓可特异性地逆转此病理过程。组织纤溶酶激活物静脉内应用似乎更安全些，然而，这种治疗方式必须加倍谨慎，动脉内溶栓的效果正处在早期评估阶段。

　　意大利多中心急性卒中临床试验（MAST-I）也是被资料监测委员会提前终止的。该试验应用150万单位SK、口服阿司匹林（ASA）300 mg/d，连续10天，是一项SK和ASA或安慰剂联合的2×2的析因临床试验。研究终止时，622例6小时内的病人入选。接受SK治疗的病人中10天内死亡人数过高（比值比为2.7,P＜0.001），SK加ASA组与安慰剂组的差异尤其显著。参与者对试验结果发表了两种不同的意见。一些人认为，试验结果中有支持SK（单独或联合ASA）或ASA（单独或联合SK）治疗的趋势，认为，脑卒中后6个月的死亡率和严重致残率有轻度的下降。持反对意见者则认为，由于此项临床试验被终止时仅完成了预计病人的40％，因此，有关SK治疗预后良好的观点是不合理的。

　　澳大利亚链激酶临床试验评价了相同剂量的SK对起病后4小时内的急性缺血性卒中病人的疗效。共有340例病人入选。研究终止时的结果显示，SK治疗组病人的死亡率是对照组的2倍（P＜0.001）。而在脑卒中发病后3小时内被随机分组的72例病人中，未观察到类似的趋势。

　　欧洲多中心急性卒中临床试验（MAST-E）是在法国和英国进行的一项应用SK的双盲、安慰剂对照临床试验，对发病后6小时内的脑卒中病人，静脉内应用150万单位的SK。结果显示，SK治疗组10天内死亡率明显高于对照组，主要是由于治疗组症状性颅内出血的发生率高于对照组所致。

　　除上述研究之外，还完成了三项链激酶（SK）的研究。SK具有与t-PA相似的溶栓潜力，但价格要便宜的多。但是，临床前试验提示，静脉内应用SK治疗脑卒中危险性大。在过去的几年中，曾对SK治疗脑卒中进行了试验，并报道了三组大规模临床研究中所遇到的问题。

　　此项研究结果显示，t-PA治疗既未增加死亡率也未加重神经功能障碍，因此认为利明显大于弊。部分病人在治疗过程中，病变由缺血转化为出血，这常发生在开始病情就很严重的病人或CT显示早期脑水肿征象的病人。提示，应注意适应证的选择。

　　在第二部分研究中，综合测试预后良好的比值比（odds ratio）为1.7（P＜0.01）。实际上，两部分研究中各项神经系统评分与治疗前比较差异均有非常显著意义，每项评分的相对危险度改善大约50％。在总体研究中，t-PA治疗组在治疗后36小时内症状性颅内出血的发生率增加10倍以上（6.4%比0.6%）。结果显示，t-PA治疗组病人的死亡率略低，但与对照组比较差异无显著意义，而神经系统功能恢复正常的病人增加了11％。

　　美国国立神经疾病与卒中研究所rt-PA卒中研究组在美国9个研究中心进行了一项624例静脉内使用t-PA的多中心、双盲对照临床试验。入选标准为首次CT扫描未发现出血者。半数病人治疗（0.9 mg/kg体重，1小时内滴完）开始时间在发病90分钟内。另外半数病人治疗开始时间是在症状出现后91～180分钟内。卒中后3个月进行初步预后评估的综合测试。评分包括NIH卒中量表（11项标准化神经系统检查问卷量表）、改良Rankin量表、Glassgow预后量表及Barthel指数。此项临床试验分为两部分，采用大小几乎相等的序贯样本，两部分研究的结果极为相似。

　　研究结果表明，发病后3～6小时内t-PA治疗有效，但结论却是目前还不宜推荐使用。

　　80％以上病人在发病后3～6小时内接受治疗。意向治疗分析（intention-to-treat analysis),治疗组和对照组比较差异无显著意义。然而，去除试验中不符合入组条件的109例后，实际目标人群(true target population）分析显示，两组基本终点指标和许多次级终点指标比较差异均有显著意义，但治疗组脑出血发生率仍明显高于对照组。

　　目前，已经完成了两项t-PA治疗急性缺血性脑卒中的大规模临床试验 。欧洲急性卒中协作研究是在14个欧洲国家进行的一项多中心、双盲、安慰剂对照的临床试验。将620例发病6小时内、中至重度神经功能缺失、CT扫描无大面积脑梗死早期征象的病人，随机分为安慰剂组和t-PA治疗组。基本终点指标为Barthel指数（评价日常生活活动能力的评分）和改良Rankin评分（6分制神经系统功能综合印象）及许多次级终点指标。

溶栓疗法

　　目前，已有确切的证据表明，应用组织型纤溶酶原激活物（t-PA）的溶栓疗法能有效减轻发病3小时内的缺血性脑卒中病人的神经损伤 。几项设计合理的临床试验结果提示，其疗效可以进一步提高。

脑卒中治疗单位：美国加州大学圣地亚哥分校神经科

缺血性脑卒中治疗的最新进展