有机磷类神经性毒剂中毒,病势凶险、发展快、中毒酶有“老化”过程,特别是一些军用毒剂多以蒸气、气溶胶或液滴态使用,致死剂量极低,中毒酶极易老化,受害者往往在不知不觉中中毒死亡。因此,对于有机磷类神经性毒剂中毒最有效的防治措施,除一些阻隔毒物袭入或摄入的物理方法外,最主要的和最重要的途径还是采用合适的抗毒剂进行有效的预防和治疗。自从有这类毒剂使用,人类就没有停止过抗毒剂的研究,随着各类有机磷类神经性毒剂的广泛研究和应用,抗毒剂的研究和应用也走过了一个漫长的过程,并逐步展现出更好的情景。
1 有机磷类神经毒剂抗毒剂的研究概况 根据神经性毒剂中毒机理和中毒过程各个环节,采取多种相应措施可防止中毒的发生与发展。综合这些措施,可归纳为①防止毒剂进入机体;②保护AchE和AchR,防止继续中毒;③重活化中毒酶;④竞争胆碱能受体;⑤维持呼吸循环功能、控制惊厥等5个方面。而抗毒剂的研究和应用主要集中在后4个方面,多为用于预防和治疗的药物,其主要成分为酶保护药、酶重活化剂和抗胆碱能药物。
1.1 酶保护药 青扁豆碱、吡啶斯的明、新斯的明等氨基甲酸酯类化合物均为可逆性胆碱酯酶抑制剂。此类药物与AchE呈可逆性结合,与神经性毒剂又系共同竞争酶活性中心。当体内一部分AchE结合形成氨基甲酰酶后,酶即被“保护”起来。氨基甲酰酶半活性恢复期为数分钟,当毒剂在体内经代谢失去毒性后,氨基甲酰酶自发水解脱去氨基甲酰基,酶即恢复为活性状态。近几年来,有许多研究集中在利用基因工程手段以期大量生产胆碱酯酶,用于中和进入机体的毒剂,通过补充外源性胆碱酯酶来达到保护内源性胆碱酯酶,并通过弥散作用透过血脑屏障,补充被灭活的内源性胆碱脂酶,从而实现抗神经毒剂的目的。
1.2 重活化剂 氯磷定、甲磺磷定、双复磷和双磷定是临床上常用的肟类酶重活化剂,分子结构中含有效基团吡啶和醛肟基,故均属吡啶醛肟类化合物。肟类重活化剂的作用有:①复活膦酰酶;②对抗神经肌肉接头阻断;③微弱的解胆碱能作用。除构成预防药复方用作预防外,肟类重活化剂多用于抗毒治疗。但上述药物均系季铵盐,不易透过血脑屏障,对脑内中毒酶无重活化作用,对抗中枢症状效果很差,对梭曼中毒酶无重活化作用。20世纪70年代后,发现新的双吡啶单肟类重活化剂,其中重要的有酰胺磷定(HI-6)、环已磷定(HGG-42)和对环已磷定(BDB-27)。这类新重活化剂对外周未老化的梭曼、沙林和VX中毒酶有一定的重活化作用,但对塔崩中毒酶作用较差。近年来几类新型酶重活化剂-叔胺型酶重活化剂在我国得到应用和发展,此类药物对VX、沙林抑制的AchE,具有高效重活化作用。
1.3 抗胆碱能药物 抗胆碱能药物种类较多,它能保护胆碱能受体,即与受体结合对抗Ach对受体的作用;在神经性毒剂中毒Ach大量蓄积时,能有效地与Ach竞争受体。既可用于预防、也可用于治疗。常用的有阿托品、东莨菪碱和苯那辛。阿托品是周围作用较强的解胆碱能药,能有效地对抗所有毒蕈碱样症状和呼吸中枢抑制。但对烟碱样作用无效,抗惊厥效果差,另外较长时间大剂量应用阿托品可引起阿托品依赖现象,表现为阿托品减量或停用时出现面色苍白、头晕、出汗、腹痛、呕吐等类似有机磷中毒的“反跳”现象。一旦发生此现象,应逐渐减量至停药。
2 有机磷类神经毒剂抗毒剂研究特点及趋势 人工化学合成类抗毒药研究进展缓慢,虽然仍在进行多类型药物探索,但是,没有更有效的化合物发现,而大多数还存在着毒副作用,随着生物技术研究的加快,就近年文献看,国内外在神经性毒剂中毒合成抗毒剂研究方面,集中在研究神经性毒剂生物清除剂,利用基因工程技术来解决血内游离毒剂的清除剂BuChE、AchE、CaE、血清对氧磷酶、肝脏脯氨肽酶以及其他有关抗体酶和水解酶,以解决这类生物抗毒剂的大量来源问题。这类清除剂可在毒剂未达到其靶部位之前,就与毒剂不可逆地螯合,最后将毒剂除去,达到预防的目的,例如现今发展最快的人血清BuChE可以预防性地对抗包括梭曼在内的神经性毒剂中毒。这类基因工程产品有的已在人体进行了试用,可望在近几年发展成无毒性抗毒剂,使抗有机磷类神经毒方面取得较大进展。
“广谱”抗毒剂仍是当前所追求的方向。由于许多毒物都对机体的酶系统有破坏或抑制作用,而大多数毒物集中在对少数几种酶的作用上,所以通过保护或补充几种重要的酶系统,便可实现对多种作用机制类似毒剂的有效防治。
梭曼中毒酶有极短的“老化”时间,对梭曼的防治仍是对神经性毒剂的研究重点。能否使“老化”酶再度活化,目前仍处在研究和探索阶段。但是,重活化剂作用如能走到酶老化的前面,梭曼中毒酶还是有可能被重活化的。这就要求重活化剂有极快的被吸收和分布能力。另外,按梭曼“库”学说,储存在“库”中的梭曼可以不断缓释入体内靶器官,造成对机体的持续性的危害,就更增加了防治的复杂性。可以说至今对梭曼还没有理想的抗毒剂,梭曼仍是对神经性毒剂研究的重点。
对于有机磷类化合物(包括军用毒剂、农药和一些含磷物质)长期的积蓄所造成的慢性中毒和急性中毒经治疗后产生的后遗症,如对遗传物质的影响,对生殖机能和免疫系统的影响以及致畸致突变等问题,越来越引起人们的注意和重视,在研究高效低毒低残留含磷有机物的同时,研究抗诱变、保护遗传物质的药物也成为抗毒剂研究领域的重要课题。
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