门体性肝性脑病的治疗进展

　　关键词：门体性肝性脑病 治疗进展

　　1　门体性肝性脑病时氨对神经传导改变的可能机制示意图　　肝性脑病（Hepaticenc ephalopathy，HE）是严重肝病引起的，以代射紊乱为基础的中枢神经系统功能失调的综合病症，其主要临床表现是意识障碍、行为失常和昏迷。近年提出，亚临床性肝性脑病的概念（Subclinical hepaticen-c ephalopathy，SHE），即无明显肝性脑病的临床表现和生化异常，用精细的智力测验和／或电生理检测可发现异常。

　　大部分肝性脑病是由各型肝硬化引起，暴发性肝功能衰竭、门体分流手术、原发性肝癌、妊娠急性脂肪肝、严重胆道感染等均可引起肝性脑病，如计入亚临床性肝性脑病，则肝性脑病的发病率约为70％～75％。肝性脑病的发生严重影响病人的生活质量，甚至危及生命，对其治疗方法的探索一直是临床医生重视的课题。暴发性肝功能衰竭所致的肝性脑病与门体性肝性脑病的发生机制与病理生理不尽相同，本章仅对慢性门体性肝性脑病（PSE）的可能的发病机制和治疗作一概括介绍。

　　发病机制

　　以往研究提出了肝性脑病发生机制的多种假说，并认为可能是多种因素作用的结果，但此综合征的发生机制尚不明确。近年来，研究集中于门体性肝性脑病的可能的神经化学机制，可归纳如下。

　　一、氨学说

　　早在100多年前就提出了PSE和血氨升高之间的关系。PSE病人常有动脉血氨升高，其原因是：肝脏对氨的清除减少、肠道产氨和吸收增多。近期通过正电子发射X线断层照相术（PET）研究发现PSE病人脑氨代谢率升高，氨从血中转移至脑中十分容易，因此即使血氨正常也会发生脑功能障碍。

　　脑氨的去除主要依靠谷氨酰胺的合成，见下：

 

 

　　一般认为氨对大脑的毒性作用是干扰脑的能量代谢，引起高能磷酸化合物浓度降低。血氨过高可能抑制丙酮酸脱氢酶活性，从而影响乙酰辅酶A的生成，干扰脑中三羧酸循环。另一方面大脑中无氨的尿素循环，氨在大脑的去毒过程由氨与α-酮戊二酸结合成谷氨酸，谷氨酸与氨结合成谷氨酰胺，这些反应需消耗大量的辅酶、ATP、α-酮戊二酸和谷氨酸。α-酮戊二酸是三羧酸循环中的重要中间产物，缺少则使大脑细胞的能量供应不足，以致不能维持正常功能。谷氨酸是大脑的重要兴奋性神经递质，缺少则大脑抑制增加。谷氨酰胺合成酶存在于星形胶质细胞中，神经和星形胶质细胞谷氨酰胺受体有调节神经兴奋性的作用，在肝性脑病的形成中也起重要作用。Lovie等发现死于肝性脑病的肝硬化病人尸体解剖脑组织中谷氨酰胺水平增加2～5倍。脑脊液（CSF）中谷氨酰胺的浓度比其它指标更好地反应PSE病人神经功能失常的严重度。另外，谷氨酰胺是一种很强的细胞内渗透剂，其增加导致脑细胞肿胀。星形细胞肿胀，形态发生变化，核变小，核仁增多，染色体增加，称AlzeimerⅡ型细胞，在基底神经节、纹状体最明显，星形细胞中增加的谷氨酰胺同时可进入神经原细胞使之发生肿胀。如果细胞肿胀，脑水肿未被控制，颅内高压即发生。用谷氨酰胺合成酶抑制剂L-氨基亚砜蛋氨酸（L-Methio-nineSulfoximine）预处理可防止脑谷氨酰胺增加，防止脑水肿，改善星形细胞肿胀及动物高血氨所致的行为异常。

　　门体性肝性脑病时氨对神经传导改变的可能机制，见图1。肝性脑病时星形细胞内谷氨酰胺合成增多，谷氨酰胺再摄取能力下降，细胞外谷氨酸盐增多，但由于谷氨酸受体功能下降，神经兴奋性仍下降。

 

　　二、假性神经递质学说

　　神经冲动的传导是通过递质来完成的。神经递质分兴奋和抑制两类，正常时两者保持生理平衡。兴奋性神经递质有儿茶酚胺中的多巴胺和去甲肾上腺素，乙酰胆碱，谷氨酸和门冬氨酸等，抑制性神经递质只在脑中形成。

　　食物中的芳香族氨基酸如酪氨酸、苯丙氨酸等经肠菌脱羧酶的作用分别转变为酪胺和苯乙胺。若肝脏对酪胺和苯乙胺的清除发生障碍，此两种胺可进入脑组织，在脑内经β羟化酶的作用分别形成β羟酪胺和苯乙醇胺。后两者的化学结构与正常的神经递质去甲肾上腺素相似，但不能传递神经冲动或作用很弱，因此称为假性神经递质。当假性神经递质被脑细胞摄取并取代了突触中的正常递质，则神经传导发生障碍，出现意识障碍与昏迷。

　　三、GABA学说

　　γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid，GABA）是哺乳动物大脑的主要抑制性神经递质。肝功能衰竭的动物模型发生肝性脑病时GABA血浓度增加。Schafer和Jones认为肠源性的GABA在血中聚集，透过异常的血脑屏障和高敏感度的突触后GABA受体结合产生大脑抑制。

　　突触后GABAA受体与另两种受体蛋白质紧密相连，一为苯二氮?受体，另一为茚防己毒素，在神经细胞膜上形成GABA超分子复合物。所有这些受体部位均参与调节氯离子通道。任何一个受体与相应物质结合都使氯离子内流入突触后神经元产生神经抑制作用。苯二氮?或巴比妥可增加GABA介导的氯离子内流，增加GABA介导的神经抑制。此外在星形细胞线粒体上尚有一种外周型苯二氮?受体（PTBRS），PSE时PTBRS密度增加，用PK11195（PTBRS阻滞剂）可减少星形细胞肿胀。

　　四、氨假说与GABA能神经递质假说之间的关系

　　近期研究发现，氨本身可直接增加GABA能神经递质抑制性神经活性的能力，而且能通过其与内源性苯二氮?受体协同作用抑制中枢神经系统功能，而GABA能神经递质本身也是HE形成的主要原因。见图2。

　　上述证据表明氨水平和GABA能神经递质升高均对肝性脑病的发生起很需要作用。同时，氨假说和GABA能神经递质假说之间并不独立。实际上，急性或慢性肝功能 衰竭病人血氨浓度通过对GABA能神经递质的潜在促进作用和对苯二氨受体促效剂的协同增进作用导致HE发生。这种理论使两种假说联系起来，并解释为什么部分HE病人血氨正常，且一些病人对苯二氨受体拮抗剂无效。

　　五、色氨酸

　　正常情况下色氨酸与白蛋白结合不易进入血脑屏障，肝病时白蛋白合成降低，加之血浆中其他物质对白蛋白的竞争性结合造成游离的色氨酸增多，游离的色氨酸可通过血脑屏障，在大脑中代谢生成5-羟色胺（5-HT）及5-羟吲哚乙酸（5-HITT），二者都是抑制性神经递质，参与肝性脑病的发生，与早期睡眠方式及日夜节律改变有关。脑摄取色氨酸可被谷氨酰胺合成抑制剂所抑制，可见高血氨、谷氨酰胺和色氨酸间也是相互联系的。

　　六、其他

　　内毒素、IL-1、IL-6和TNF这些细胞因子和中枢神经系统内皮细胞的相互关系可能是通过血脑屏障通透性、脑水肿，使胶质细胞改变而触发，后者又加重细胞损伤。

　　治　　疗

　　一、治疗诱因

　　大多数肝性脑病发生都有明显的诱因：如上消化道出血、大量放腹水、大量排钾利尿、便秘、尿毒症、高蛋白饮食、服用安眠药或麻醉药、感染等。这些诱因是可避免或可治疗的。治疗诱因、避免肝性脑病的发生和进一步发展是最基本的策略。

　　二、基于氨毒性假说的治疗

　　（一）减少氨的产生

　　1.饮食指导

　　肝性脑病患者需控制饮食中的蛋白质摄入量。有肝性脑病病史的病人蛋白质摄入不宜超过70g／d，但不能低于40g／d，以免引起负氮平衡。发生脑病时，更应严格控制蛋白质摄入量，能量供给以碳水化合物为主，每日供给热量1200～1600大卡。但SHE不必禁食蛋白质。SHE管理中应以植物性蛋白或动、植物混合性蛋白饮食结构为佳。

　　2．灌肠或导泻

　　人体肠道中的氨50％左右产生于结肠细菌，因此清理肠道是快速而有效的方法。清除肠内积食、积血或其他含氮物质，可用生理盐水、磷酸盐或弱酸性溶液灌肠，或口服、鼻饲25％硫酸镁30～60ml导泻。

　　3．不吸收的双糖

　　(1)乳果糖

　　乳果糖是人工合成的双糖（乳糖和果糖），人类小肠细胞的微绒毛无分解乳果糖的双糖酶，所以乳果糖不被小肠吸收。起效的初始部位在结肠，乳果糖被结肠菌丛酵解，能增加大便次数，从而减少肠道谷氨酰胺转换成氨或α-酮戊二酸的能力，从而减少氨负荷，降低血氨水平。乳果糖因其治疗有效性和无严重的副作用，长期以来是使用最多的治疗肝性脑病的药物。乳果糖有糖浆剂和粉剂，每日30～100ml或30～100g分三次口服，宜从小剂量开始，调节至每日2～3次软便，粪pH值5～6。Uribe用体外试验证明乳果糖减少肠道需氧菌数量，降低粪便pH值，降低血氨浓度。近年来亚临床肝性脑病引起人们重视，Watanabe^［1］经随机双盲临床试验对75例伴或不伴SHE的肝硬化病人予乳果糖治疗，发现乳果糖能有效改善SHE病人的心理智能测试结果。基于氨中毒学说和乳果糖的有效性和安全性，有学者建议对TIPS术后病人和门脉高压的肝硬化病人预防性地常规应用乳果糖。Weber研究发现新霉素与乳果糖合用治疗SHE有协同作用。这种效果在对单独使用乳果糖无效的病人更为突出，而其他抗生素之间无协同作用。

　　（2）乳梨醇

　　乳梨醇是乳果糖的衍生物，作用机理与乳果糖相似，口服更易被吸收。石虹等对31例亚临床性肝性脑病病人进行随机双盲临床试验发现乳梨醇能有效改善病人的数字连接实验、数字符号实验等心理智能测试结果，缩短体表感觉诱发电位、潜伏时间，且副作用小。Salerno对28例亚临床肝性脑病病人用小剂量乳梨醇0．3～0．5g／kg一周2次治疗5个月，发现治疗后病人PSE指数和智力测验明显改善，且无副反应发生，认为长期低剂量乳梨醇能有效治疗亚临床肝性脑病。Tarao发现用乳梨醇后厌氧菌和乳酸杆菌占肠道细菌总量的比值增加，产氨的细菌和需氧菌占肠道细菌总量的比值减少，同时，肠道pH值下降，排便次数增加，大便多为软便，病人血氨浓度下降，精神状态改善，扑翼样震颤减轻，从而认为乳梨醇是有效的治疗肝性脑病的药物。且因乳梨醇的口感更好，副反应更少，易于携带，故更易耐受。两药的剂量均遵从个体化，以保持每天2次软便为宜。

　　4．口服抗生素：利福昔明（Rifax-imin）

　　利福昔明是利福霉素的衍生物，抑制细菌RNA的合成。口服给药实际上不吸收，仅作用于胃肠道局部。临床试验证明利福昔明治疗肝性脑病至少与乳果糖和新霉素作用同样有效，同时耐受性更好。在不耐受新霉素和肾功能损害的病人，利福昔明是首选的抗生素。Puxeddu等用利福昔明200mgtid治疗慢性肝性脑病病人共15天，同时服乳果糖获得每日2～3次软便，二药合用能有效控制病人症状、体征，耐受性良好，无副作用发生。在减少产氨菌丛方面，二药合用有协同作用。他们认为在需接受长时间治疗的肝性脑病病人，利福昔明和双糖联合使用因其有效性和耐受性良好应首先考虑。

　　5．粪肠球菌：SF68

　　SF68是通过发酵乳酸而产生的一种尿素酶阴性的细菌，对几种肠道抗生素均耐药。它能抑制其它肠道细菌的复制。Loguercio等研究发现SF68对慢性肝性脑病病人的治疗作用至少与乳果糖同样有效，且无甚副作用，治疗中断2周也不会失去其有效作用。

　　6．抗幽门螺杆菌治疗

　　Dasani等研究发现：幽门螺杆菌（Hp）感染在肝性脑病病人中更常见，机制不明。抗Hp治疗后，感染者肝性脑病症状好转，而未感染者无改变。他们认为肝硬化病人，尤其是肝功能失代偿期的年轻病人中，Hp感染与肝性脑病相关。

　　（二）增加氨代谢

　　1．L-鸟氨酸-L-天门冬氨酸（OA）

　　L-鸟氨酸-L-天门冬氨酸通过刺激谷氨酰胺合成而降氨。Kircheis等对126例肝硬化，高血氨，慢性肝性脑病予OA进行随机双盲临床试验。OA剂量为20g／d，与安慰剂一样，溶于5％葡萄糖液250ml中经静脉滴注4小时，连续7天。他们认为OA是安全、有效的治疗肝硬化病人的药物。

　　Stauch等对66例肝性脑病病人限制蛋白摄入量于每日0．25g／kg体重的基础上随机分为两组，一组口服L-鸟氨酸-L-天门冬氨酸18g／d，分3次服用，连续14天，另一组给予安慰剂，该随机双盲临床试验结果提示口服L-鸟氨酸-L-天门冬氨酸是安全、耐受良好的治疗肝性脑病的药物。Podymova等得出相似结论。

　　2．苯甲酸盐

　　苯甲酸盐与氨结合后以马尿酸盐的形式排泄而使血氨下降。Uribe，Mendenhall等研究17例高血氨的PSE病人，用苯甲酸盐治疗，14例血氨降低，临床表现和EEG改善，另一项随机双盲前瞻性研究提示苯甲酸盐（5g，bid）与乳果糖合用治疗急性肝性脑病疗效显著。

　　3．补充锌

　　动物实验证实脑中锌含量下降与肝性脑病的神经抑制有关，肝性脑病病人在限制蛋白质摄入的同时也限制了锌的摄入，蔬菜又阻碍了锌的吸收，而尿素循环中有两种酶依赖锌，故理论上认为给乙酸锌可改善症状。但在二项大样本研究中，发现口服锌（200mg，每日3次）能提高血浆锌浓度，但不能改善PSE指数。

　　三、基于假性神经递质的治疗———支链氨基酸

　　1985年Egberts对22例SHE病人，饮食控制在35cal／kg／d及蛋白质1g／kg／d的基础上用BACC治疗一周。结果精神心理测试水平提高，但驾驶能力无改善，认为短期效果肯定，驾驶能力未改善可能与治疗时间不够长有关。1993年Plauth等报道17例驾驶能力受损并经精神测定学证实的SHE病人服用8周BCAA或安慰剂，结果服用BCAA组精神测定学结果改善（P＜0．01），驾驶能力提高（P＜0．002），并且无甚副作用。Chalasani等对一例Budd-chairi综合征伴难治性肝性脑病拟行肠道分流术的病人术前予支链氨基酸治疗，结果病人的症状，体征好转，经长期随访未复发。Higuchi等对6例肝硬化伴1～2级肝性脑病的病人予支链氨基酸治疗，结果病人的数字连接试验、数字符号试验等心理智能测试和脑电图检查结果明显好转。但由于病例数少，所得结论尚需进一步验证。

　　口服支链氨基酸用于预防和治疗慢性肝性脑病，在权威著作上意见分歧。Fabbri^［3］等对已发表的随机临床试验结果进行分析，得出结论：口服支链氨基酸预防和治疗肝性脑病，仅用于不耐受蛋白质的进展期肝硬化病人。另有学者认为，摄入足量富含支链氨基酸的混合液对恢复患者的正氮平衡是有效和安全的。

　　四、基于“GABA”假说的治疗———苯二氮受体拮抗剂：氟马西尼

　　以往研究提示，内源性苯二氮?导致肝性脑病的神经抑制表现。因此，应用苯二氮受体拮抗剂氟马西尼以逆转肝性脑病的神经症状。文献报道，氟马西尼治疗肝性脑病的效果很不一致，与选择应用剂量与方法不同有关。综合文献介绍，氟马西尼对70％的肝性脑病病人可产生短暂而明显的改善，氟马西尼口服吸收达高峰浓度需20～90分钟，静脉应用20分钟遍布全身，因起效快，排泄快，故多用静脉注射。

　　氟马西尼不是对所有肝性脑病有效，可能同时存在颅压升高、脑水肿、低氧、低血糖；肝衰终末期或某些物质，并非苯二氮类与肝性脑病发生有关，或存在其他苯二氮受体的配体。

　　五、肝移植

　　（一）肝细胞移植：Schumacher等行肝细胞脾内移植，移植后肝细胞有正常的形态，能分泌胆汁并表达白蛋白mRNA，可减轻PSE临床表现，减轻星型细胞的变化，移植肝细胞降低血氨的保护作用随脾切除而消失。研究表明肝细胞能移植、扩增，对慢性肝功能不全的患者提供代谢支持。

　　（二）正位肝移植：对于许多目前尚无其他满意治疗方法可以逆转的慢性肝性脑病，肝移植不失为一种有效的治疗方法。由于移植手术技术的进步和抗排异技术的发展，正位肝移植的生存率明显提高。肝移植的成功为肝硬化并发症如肝性脑病等的治疗提供了新的解决思路，但供体不足仍然是目前的主要困难之一。

　　六、门体分流栓塞术

　　门体分流检塞术常用的途径有：经皮逆行经腔静脉栓塞术，经皮经肝门静脉栓塞术。栓塞材料可为不锈钢螺栓或乳胶气囊。Sakurabayashi^［4］等研究发现，栓塞术后分流消失且血氨下降、脑电图改善者未再发生肝性脑病。门体分流栓塞术的并发症有发热、一过性胸腔积液、腹水和轻微的食道静脉曲张，对于轻微的食道静脉曲张无严重后果不需治疗。另有学者提出TIPS术后病人用乳胶气囊能栓塞分流并改善脑病的症状、体征。然而，病人依然有发生门脉高压并发症的危险。

　　综上所述，指导肝硬化病人合理饮食，避免诱发因素，尽量减少肝性脑病的发生，应引起临床医生的重视。对已发生的肝性脑病，在去除诱因的基础上首先选用药物治疗。药物选用原则为：先选用价格便宜、副反应小者，如口服乳果糖、乳梨醇等保持大便通畅（每日2～3次软便），降低血氨。单用乳果糖或乳梨醇无效者可加用利福昔明，以期获得协同作用。对蛋白质耐受差者可给予支链氨基酸治疗以恢复正氮平衡，并调节氨基酸代谢紊乱。氟马西尼因价格昂贵，建议在上述药物治疗无效时选用。若病人对所有药物均无效，且无手术禁忌症，可根据病人情况及医院条件选用门体分流栓塞术或肝移植术。相信随着对肝性脑病的发病机制的进一步研究，肝性脑病的治疗将会有拓展性的发展。