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瑞芬太尼的临床研究进展


www.cnkang.com  2007-4-18  中华康网

    摘要 瑞芬太尼是一种新型的阿片μ受体激动剂。它起效快,作用时间短、消除快且不依赖肝肾功能,麻醉后苏醒迅速,因而特别适用于门诊和神经外科,可能还有心脏和肝功能不全等病人手术的麻醉,但术后镇痛作用短暂。

  关键词 瑞芬太尼;临床

  瑞芬太尼(remifentanil,REM)是一种新型的μ受体激动剂,主要经血液和组织中非特异性酯酶水解代谢,作用时间短,消除快,消除半衰期3-10min,清除率约为40ml·kg-1·min-1[1],其效价强比阿芬太尼(alfentanil,A)大5-10倍[2]。REM独特的药理学特点,应用于临床麻醉显示出突出的优点,被誉为二十一世纪的阿片类镇痛药。

   1 REM门诊手术中的应用

  随着门诊手术范围的拓展,业务量的增大,麻醉医师必须探索安全、高效、苏醒迅速、后遗症少的麻醉方法和药物。REM具有作用时间短、术后苏醒迅速等优点,特别短适用于门诊手术。

  1.1 REM与异丙酚的复合应用

  异丙酚(propofol,P)是速效、短效的静脉全麻药,用于门诊手术麻醉时苏醒迅速。Beverly等以双盲法进行了P复合阿片类镇痛药REM与A的对比研究。223例内窥镜检查术病人,气管内插管全麻,合部静注P2mg·kg-1后,以150μg·kg-1·min-1的速率输注。然后REM组静注REM1μg·kg-1·后以0.5μg·kg-1·min-1的速率输注;A组静注A20μg·kg-1后以2μg·kg-1·min-1的速率输注。结果表明,REM比A能更好地保持术中血流动力学稳定,但是REM组术后需要追加镇痛药的病人比A组明显增多(87%vs65%,P<0.01)。提示REM复合异丙酚静脉全麻要及早进行术后镇痛。REM组的术后恶心发生率为44%,A组为53%(P<0.01);呕吐发生率在REM组为21%,A组为29%(P<0.01)。

  1.2 REM与咪唑安定(midazolam,M) 的复合应用

  Jhaveri等[4]报告REM引起意识消失的ED50为12μg·kg-1,EC50为53.8μg·L-1。在该剂量下,呼吸抑制、胸壁肌肉僵硬等副反应发生率明显增多。在门诊术非气管插管麻醉下,Martin等[5]认为低剂量的REM复合M2mg能达到满意的镇痛、镇静。在对REM和REM复合M的对比研究中,保持术中满意的REM平均注射速率在REM组和REM+M组分别是(0.12±0.05)μg·kg-1·min-1和(0.07±0.03)μg·kg-1·min-1;REM组警觉/镇静(OAA/S)评分明显高于REM+M组(P<0.01),而REM+M组血压和呼吸频率比REM低(P<0.01)。另据报告,在呼吸抑制方面,REM复合M比芬太尼复合M明显减少轻[6]。

  1.3 REM复合吸入N2O-O2用于小儿门诊手术麻醉

  REM药代动力学特点在2-12岁儿童与成人相同[7]。Dershwiz等[8]研究表明在成人REM消除手术反应的ED50为0.52μg·kg-1·min-1(95%可信区间为0.16-0.88μg·kg-1·min-1)。Peter等[9]在静注REM1μg·kg-1后,以μg·kg-1·min-速率连续输注,复合吸入N2O-O2用于不儿斜视矫正术的麻醉,同时与A复合吸入N2O-O2进行对比,发现A组呼吸抑制严重,有4例在PetCO2已超过10kPa,肌力恢复正常后仍无自主呼吸,而REM组无类似情况;A组手术后低氧血症发生率明显高于REM组(P<0.01)。在到达麻醉后监护病房(PACU)后的5、10、15和60min时,REM组疼痛不适评分比A组高,REM组25%的病人最追加镇痛药,而A组只有5%。

  2 REM在神经外科手术麻醉中的应用

  神经外科的手术刺激经常发生变化,麻醉深度也应不断调整,同时也要求手术结束后病人能从麻醉状态迅速苏醒,以便外科医师及早进行术后评分。REM作用时间短、代谢快,病人术后苏醒迅速。但是停止用药后,REM的镇前作用迅速消失。由于疼痛刺激,病人血压上升。Guy[10]发现REM复合吸入N2O-O2的麻醉苏醒期,许多病人不得不应用降压药。

  REM可对颅内压(ICP)产生一定的影响。在颅内顺应性正常的狗的实验中,在异氟醚-N2O-O2麻醉下,REM可引起ICP下降,同时也降低脑电活动和脑血流[1]。Warner等[12]发现在颅内占位性病变的病人在异氟醚-N2O-O2麻醉下,复合REM1.0μg·kg-1与A10、20μg·kg-1对比,MAP和颅内灌注压(CCP)明显下降(P<0.01),但是ICP无变化。

  3 REM用于术后镇痛

  在REM复合P的静脉全麻中,术后苏醒迅速,REM作用消失快,术后疼痛发生早。目前多采用降低REM注射速率或术后即刻注射长效阿片类药物进行术后镇痛。Bowdle等[13]研究REM用于术后镇痛的有效剂量是0.05-0.15μg·kg-1·min-1。但是呼吸抑制或呼吸暂停发生率高达29%。此时血药浓度剧增,很容易达到峰效应,造成严重的呼吸抑制。Yarmush等[14]认为术后气管拔管后应即刻应用REM0.05-0.23μg·kg-1·min-1,镇痛不足时,以0.025μg·kg-1·min-1的剂量递增;吗啡(Morphin,M)组术中M0.15mg·kg-1静注。REM组与M组相比,术后苏醒时间相同,呼吸抑制发生率高(14%vs16%)。因此,REM静脉输注用于术后镇痛时要进行严密的呼吸监测。关于椎管内注射REM的研究,Buerkle等[15]报告大鼠鞘骨注射REM、M、A的ED50分别是0.7、12.0、16.3μg·kg-1;作用时间M>A>REM.至于鞘内或硬膜外注射REM用于术后镇痛的研究还未见报告。

  4 体外循环下肺对REM的摄取

  体外循环五肺对阿片类药物有大量摄取,待循环开放、肺能气/血流比例得到恢复后,肺又将阿片类药物释放到循环中去形成第二次峰值。肺对阿片类药物的摄取其pKa的增大而增多。芬太尼、哌替啶、苏芬太尼、M、A的pKa分别是8.4、8.5、8.5、7.9、6.5[16],而REM的pKa是7.07[17]。Duthie等[16]报告在体外循环前、后应用REM1.0-2.0μg·kg-1·min-1几乎引起肺对REM的摄取,肺不是REM快速水解代谢的器官。但是REM消除率随心输出量和输送氧量的增加而增加。

  5 REM用于肝功能不全病人手术的麻醉

  REM主要通过血液或组织酯酶快速水解代谢,其代谢产物GI90291的活性只有REM的1/4600[19],REM的消除不受肝、肾功能的影响。一般来说,REM用于肝功能不全病人的麻醉应是安全的。Dershwitz等[20]研究发现的慢性、重症肝病患者与健康志愿者,REM的药代动力学没有差异,但是肝功能不全病人对REM引起的呼吸抑制作用更加敏感。REM陈有呼吸抑制的副作用外,还可引起术中低血压、心动过缓、胸壁肌肉僵硬等,究竟会给肝功能不全病人带来什么影响还有待进一步研究。

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