肝小肠联合移植

　　一、概况

　　第一例肝小肠联合移植，是1990年加拿大Grant等［1］报道的，受者为41岁女性，因肠系膜动脉栓塞作全小肠及右半结肠切除，次年作了移植。术后分别用环孢素A及OKT3作免疫治疗，术后8周开始完全经口饮食维持正常体重达2年之久。此后肝小肠联合移植至今共报道了30余例，其中美国匹兹堡移植中心最多，达26例［2］，加拿大5例［3～4］，美国威斯康星大学［5］和洛杉矶［6］各1例，最长存活期已逾3年。

　　二、适应证及供者选择

　　短肠综合征患者经长期全肠外营养(TPN)支持后易致瘀胆、肝脂肪变，少数患者可能产生门静脉周围炎、肝纤维化，导致肝功能严重损害。目前认为这些患者是肝小肠联合移植的主要适应证［7］。

　　小肠集合淋巴结、板层小体、肠系膜淋巴结中存在大量淋巴细胞，移植后比其他器官更易诱导排斥反应。过去小肠移植的失败就是由此引起的。早些时候，有研究发现猪的移植肝有诱导免疫耐受的作用［8］，后来的大鼠实验［9］及临床研究［1，10］也提示移植肝对移植小肠有保护作用，因而认为肝小肠联合移植可能是解决小肠移植后严重排斥反应的途径。Satoh等［10］比较了小肠移植和肝小肠联合移植术后患者的血清学变化，发现后者的血清细胞间粘附分子I(ICAM-I)、E-选择素(E-seletin)、白细胞介素Ⅱ受体(IL-2R)及HLAI类抗原等的浓度均低于前者，认为联合移植能降低受者的免疫功能。有人认为肝诱导的这种免疫抑制还可能与T、B淋巴细胞的功能受抑制、白细胞介素Ⅱ产生减少和细胞毒抗体滴度降低有关［9］。Zhong等［11］则认为肝小肠联合移植后的低排斥反应可能是移植物抗宿主反应(GVHR)和移植肝的免疫抑制共同作用的结果。但最近有许多文献持相反看法，认为联合肝脏的移植并不具有保护移植小肠的作用。Abu-Elmagd等［12］比较了15例小肠移植和21例肝小肠联合移植术后急性排斥情况发现，二组中每个移植小肠平均发生急性排斥的次数相等，均为4.1次，在联合移植中每个移植肝平均排斥0.6次。这个资料一方面说明移植小肠比移植肝易于发生排斥，同时也说明肝脏移植并未减少同时移植的小肠的排斥反应。从另一角度看，近年开始临床应用免疫抑制剂FK506后，小肠移植后排斥反应可望得到较好的控制，因此，目前多数人认为，只有当肝功能严重受损时才考虑作肝小肠联合移植。

　　肝小肠联合移植的供者选择，应首先考虑其年龄、血液动力学状态和供受者体积比［13］。血型方面，一般供受者的ABO血型必须相同，HLA型并不一定相配，同样可取得较好的结果。

　　三、器官切取与保存

　　切取时一般将肝脏同小肠一并切取，二者之间由门静脉和腹主动脉段相连［1］。但也有主张把供者肝脏和小肠分别切取，在作小肠移植时受者先作脾切除，供者肠系膜上动、静脉则分别与受者脾动、静脉吻合。这种术式的优点是一旦发生排斥，可以很容易的切除小肠而不影响移植肝脏。在分离和切取器官时，门静脉最易受损，要避免过多的分离门静脉周围特别是其后方组织［1］。

　　小肠粘膜对缺血性损害非常敏感，缩短器官保存时间是防止这种损伤的主要途径。粘膜活检的组织学研究显示，UW保存液最好，但当保存超过7小时后，损伤仍会发生［14］。

　　四、血管吻合及肠管处理

　　文献报道的方法虽有不同，但都增循Starzl等［15］所述的基本原则。血管吻合的典型步骤是：(1) 供者腹主动脉(含腹腔动脉和肠系膜上动脉起始处的一段，又叫(Carrel Patch)与受者腹主动脉作端侧吻合。也有人间置一段动脉而将供者腹腔动脉和肠系膜上动脉分别与受者腹主动脉吻合。(2) 下腔静脉重建是将供者肝上及肝下的下腔静脉分别与受者之下腔静脉作端端吻合。如受者下腔静脉未予切断，则可作供者肝上下腔静脉断端与受者下腔静脉前壁原肝静脉入口处之吻合，而供者肝下下腔静脉断端则予结扎。(3) 受者残余内脏器官血液回流可通过腔静脉或门静脉二种途径。由于肝脏的正常结构和功能有赖于门静脉血中高浓度的激素(特别是胰岛素)、营养物质和其他物质，因而联合移植时将受者残余内脏血液引流入供者门静脉更为合理［16］。

　　肠道重建需先作移植小肠的造瘘，待8～16周后肠道功能恢复，再行二期肠道重建手术，恢复其连续性。这样可以在移植后的早期及时发现循环问题，也可通过造瘘口组织的活检及时诊断排斥反应，对患者的打击亦较小。一旦发生不可逆转的排斥反应，切除移植物亦很方便［17］。

　　五、移植免疫反应的控制

　　移植免疫反应的控制一直是移植研究的重点。Guttman等［18］证实过路白细胞是移植物致免疫的重要组成部分。小肠和其他器官相比，更富于淋巴组织，移植后带入大量异体抗原，增加了移植物的致免疫性，易发生排斥反应和移植物抗宿主反应(GVHR)。由于移植后从移植物移行至受者血中的淋巴细胞可逐渐被受者淋巴细胞所取代［19］，因此目前多数人认为没有必要对供者应用免疫抑制剂处理，因为这可能导致术中败血症和术后发生淋巴瘤［4］。

　　有资料报道，肝小肠联合移植后联合应用免疫抑制剂如环孢素A、OKT3、FK506及类固醇等取得了较好效果。Mcalister等［4］报道了3例肝小肠联合移植，受者术前6小时给OKT3 10 mg和抗淋巴细胞球蛋白(ALG)35 mg/kg，术后OKT3 5 mg/d，共7～10天，术后5天开始给环孢素A并维持200～300 μg/L的血浓度，氢化泼尼松1 mg·kg-1.d-1，4周后减至维持量0.15 mg·kg-1.d-1。按上述用药后，3例中仅1人发生1次小肠排斥，后很快用OKT3治愈。同一患者术后有1次短暂的GVHR发作，所有患者均无肝排斥反应，效果似相当不错。近年来FK506在动物实验和临床应用中均取得良好效果。Todo等［20］报道了12例肝小肠联合移植，术后静脉用FK506 0.1～0.15 mg*kg-1*d-1或口服0.3 mg·kg-1.d-1，有11例患者存活2个月以上，最长达25个月。

　　六、移植器官的监测和功能恢复

　　造瘘口检查是诊断肠排斥最重要的手段，造瘘口肠管发绀是肠排斥的第一征象［14］。但有时造瘘口组织活检所显示的急慢性炎症和纤维化并不是排斥反应，而是非特异性炎症反应，这两者的鉴别有时很困难。经造瘘口作内窥镜检查可能有帮助［21］。移植器官功能检查还包括术后肝功能测定、血清蛋白浓度、血中维生素、无机盐和微量元素浓度的持续监测，以及右旋木糖及脂肪吸收功能测定和上消化道钡剂造影等［14］。血管造影、多普勒超声检查常用以了解吻合口的通畅情况，肠腔内pH测定能了解小肠壁的血液供应情况。

　　肝小肠联合移植完成后，移植器官的血流即刻恢复，肝脏呈粉红色，质地柔软，可立即分泌胆汁。肠系膜缘动脉的搏动可触及，15分钟后可见肠蠕动及肠腔内分泌物。术后1天血清胆红素浓度及转氨酶达高峰，随后迅速恢复正常，术后第二天凝血酶原恢复正常［7］。Todo等报道的4例肝小肠联合移植，有1例术后3个月出现黄疸，肝活检提示排斥反应，1例有持续的低蛋白血症，认为可能与门腔分流有关，但低蛋白血症未经治疗而自愈。术后8～16周所有患者均停止全肠外营养(TPN)支持而改行经肠饮食，能维持或增加体重。

　　七、移植术后营养支持

　　术后早期仍需行TPN支持，待肠道功能恢复后再改行经肠营养。移植术后24～48小时，待患者的血液动力学稳定后即开始TPN。TPN在儿童组平均66.8天，成人平均为53.8天，儿童比成人稍长，平均2个月后可以渐减TPN量，以部分经肠饮食替代［22］。虽然TPN能满足机体的能量需求，但长期TPN有许多并发症，除肝功能损害外，还会引起小肠壁变薄、粘膜萎缩和吸收功能降低等变化［23］。最近实验研究证实，用含谷氨酰胺的TPN可预防肝脂肪变性及小肠粘膜萎缩［24］，但其临床应用尚需更多的研究资料。

　　作者单位：200032　上海医科大学附属中山医院普外科

参考文献

　　[1]　Grant D, Wall W, Mimeault R, et al. Successful small-bowel/liver transplantation. Lancet,1990,335:181-184.

　　[2]　Todo S, Tzakis A, Reyes J, et al. Intestinal transplantation at the University of Pittsburgh. Transp Proc, 1994, 26:1409-1410.

　　[3]　Cameron J. Protective benefits of liver key to successful bowel transplants, surgeon says. Cana Med Assoc J, 1992, 146:1441-1444..

　　[4]　Mcalister V, Grant D, Wall D, et al. Immunosuppressive requirements for small bowel/liver transplantation. Transp Proc, 1993, 25:1204-1205.

　　[5]　D'Alessandro AM, Kalayoglu M, Sollinger HK, et al. Liver-intestinal transplantation:report of a case. Transp Proc, 1992, 24:1228-1229.

　　[6]　Busuttil RW, Farmer DG, Shaked A, et al. Successful combined liver and small bowel transplantation for short-gut syndrom and liver failure.West J Med, 1993, 158:184-186.

　　[7]　Casavilla A, Selby R, Abu-Elmagd K, et al. Logistics and technique for combined hepatic-intestinal retrieval. Ann Surg, 1992, 216:605-609.

　　[8]　Calne RY, Sells RA, Pena JR, et al. Induction of immunological tolerance by porcine liver allografts. Nature, 1969, 233:472-479.

　　[9]　Li S, Zhong R, He G, et al. Host immunosuppression after combined liver/intestine transplantation in the rat. Transp Proc, 1992, 24:1206-1207.

　　[10]　Satoh S, Thomson AW, Nakamura K, et al. Circulating adhesion molecules and other doluble markers of immune activation in human liver transplantation. Transp Proc, 1994, 26:1417-1418.

　　[11]　Zhong R, He G, Sakai Y, et al. Combined small bowel and liver transplantation in the rat:porsible role of the liver in preventing intestinal allograft rejection. Transplantation, 1991, 52:550-552.

　　[12]　Abu-Elmagel K, Todo S, Tzakis A, et al. Rejection of human intestinal allografts:alone or in combination with the liver. Transp Proc, 1994, 26:1430-1431.

　　[13]　Casavilla A, Selby R, Abu-Elmagd K, et al. Donor selection and surgical technique for en bloc liver-small bowel graft procurement. Transp Proc, 1993, 25:2622-2623.

　　[14]　Todo S, Tzakis AG, Abu-Elmagd K, et al. Intestinal transplantation in composite visceral grafts or alone. Ann Surg, 1992, 216:223-224.

　　[15]　Starzal TE, Tzakis A, Alessina M, et al. The many faces of multiscetal transplantation. Surg Gynocol Obstet, 1991, 172:335-344.

　　[16]　Murase N, Demetris AJ, Furuya T, et al. Comparison of the small intestine after multivisceral transplantation with the small intestines transplanted with portal or caval drainage. Transp Proc, 1992, 24:1143-1144.

　　[17]　Deltz E, Schroeder P, Gebhardt H, et al. Erste ertolgreiche klinische dunndarmtransplantation taktik and chirurgische technik. Chirurg, 1989, 60:235-239.

　　[18]　Guttmann RD, Lindquist RR, Merrill JP, et al. Renal transplantation in the inbred rat. 8. Quantitation of cell prolifetation during unmodified rejection. Transplantation, 1969, 8:19-27.

　　[19]　Arnand B, Salmon H, Vaiman M, et al. Small intestinal allotransplantation in swine with cyclosporine treatment:studies of the intestinal lymphoid population. Transp Proc, 1985, 17:1440-1441.

　　[20]　Todo S, Tzakis A, Reyes J, et al. Intestinal transplantation in human under FK506. Transp Proc, 1993, 25:1198-1199.

　　[21]　Garau T, Orenstein SR, Neigut DA, et al. Role of endocopy following small intestinal transplantation in children. Transp Proc, 1994, 26:136-137.

　　[22]　Nour B, Reyes J, Tzakis A, et al. Intestinal transplantation with or without other abdominal organs:nutritional and dietary management of 50 patients. Transp Proc, 26:1432-1433.

　　[23]　Koya Y, Ikedak K, Inokuchi K, et al. The digestive tract in total parenteral nutrition. Arch Surg, 1975, 110:742-745.

　　[24　Grant JP, Synder PJ. Use of 1-glutamine in total parenteral nutrition. J Surg Res, 1988, 44:506-513.