儿童疫苗的现状与展望

　全球每年有1000万5岁以下儿童死亡，其中99%以上发生在发展中国家，且70%的死因由传染病引起。尽管疫苗用于预防已有多年，但由麻疹、破伤风和百日咳所致的死亡数仍超过200万因此开发新的疫苗非常重要，不仅如此，更重要的还应将疫苗送到最需要的贫穷儿童中。自1974年世界卫生组织（WHO）开始实施“扩大免疫规划”（EPI）以来，疫苗的接种明显地降低了儿童的死亡率。目前，EPI指定的6种疫苗的覆盖率已从5%扩大至80%，然而由于某些疫苗（肺炎和腹泻）的缺乏，该规划尚未得到圆满实施。

　　目前，一些发达国家正在引进一些新疫苗，以预防幼儿对流感嗜血杆菌、肺炎球菌和轮状病毒的感染，如这些疫苗被适当使用将会明显地降低由肺炎和腹泻所致的死亡率。但这些新疫苗在发展中国家普遍使用还需经过多年的努力。在发达国家如美国，儿童疫苗的计划免疫涉及11种疾病；而在发展中国家，儿童计划免疫接种的疫苗只有6种，即结核、白喉、狂犬病、百日咳、脊髓灰质炎和麻疹。贫富地区儿童疫苗的使用情况差距很大，发达国家关注的是传染病的彻底消灭和疫苗使用的副作用；在发展中国家，关注更多的仍是有疫苗接种的覆盖范围及如何将新疫苗列入计划免疫中。

　　1　疫苗现状

　　1.1 肺炎球菌菌苗：

　　在发展中国家，5岁以下儿童每年由肺炎球菌感染引起的死亡约有120万。肺炎球菌是引起肺炎、脑膜炎、中耳炎与窦炎的主要病因，其菌体的荚膜多糖抗原对2岁以下的儿童接种不能激发足够的抗体应答，而这一年龄组由肺炎球菌引起的发病率和死亡率却最高。自从使用Hib菌苗（B型流感嗜血杆菌结合菌苗、菌体多糖与蛋白抗原相结合）后，此问题得以解决，因为这种结合菌苗可以增强抗体应答并确保再次接触菌体多糖时有足够的记忆免疫。该菌苗的三期试验取得了进展，已证明对菌血症与脑膜炎有100%的预防效果。有报告提示，在菌苗免疫组中，X线诊断的肺炎病例显著减少。该菌苗将很快在美国获准生产。这种结合菌苗可减少某些菌苗株血清型的携带，因而其广泛的使用可增加对菌苗株的群体免疫，但非菌苗株的感染仍可能存在。这种由7～11个不同的血清型组合的多联新菌苗大约可预防80%的儿童免除肺炎球菌感染，但各地血清型有差异。第二代肺炎球菌菌苗可由肺炎球菌蛋白如肺炎球菌自溶酶与菌体表面蛋白结合而开发，预计可有效预防所有血清型的荚膜菌株。

　　1.2 麻疹疫苗：

　　疫苗接种已显著降低了麻疹的死亡率。然而，尽管有理想的疫苗用于预防，每年仍有110万5岁以下的儿童死于麻疹。在发达国家，通常对12～15月龄的儿童进行麻疹疫苗的接种，因为这一年龄组接种后的血清抗体阳转率高于12月龄以下的儿童。这些国家多数对大龄的儿童实行二次接种以提高抗体阳转率。然而在贫穷的国家。许多儿童往往在12月龄前死于麻疹，所以疫苗通常在6～9月龄时接种一次。对4～8月龄儿童进行Schwarz疫苗标准剂量接种后，其抗体阳转率低于9～11月龄儿童，且仍有许多儿童患麻疹；但在超剂量接种后，病死率即明显下降。由于非麻疹引起死亡的保护作用往往需早加强，因此尽管抗体阳转率低，在6月龄内的免疫接种仍可降低总体死亡率。目前对Schwarz疫苗的标准剂量降低总体死亡率的效果尚有争论，因此认为即使麻疹被消灭，对贫穷国家的儿童继续接种麻疹疫苗仍十分必要。有关消灭麻疹的目标，目前还未发现其动物宿主，疫苗效果也非常有效，但麻疹传染性强以致麻疹疫苗接种的覆盖率需要达到95%以上，然而要达到此目标却需多年的努力，特别在发展中国家。尽管如此，全球消灭麻疹的时机日趋成熟，如全美卫生组织（Pan american Health Organization）已计划到2000年止在全美洲国家消灭麻疹。

　　1.3 嗜血杆菌菌苗：

　　Hib菌苗（B型流感嗜血杆菌结合菌苗）在发达国家已经研制成功，目前在南美洲国家已开始使用，但还未在亚洲和非洲的发展中国家使用。WHO建议在需要的国家使用该菌苗，但多数国家尚无资料确定是否存在Hib的有关问题。流感嗜血杆菌与肺炎球菌一样，可引起肺炎和脑膜炎的诸多致死病例。但多数的嗜血杆菌性肺炎可能由多种血清型引起而并非由B型流感嗜血杆菌所致。在一项肺炎儿童的肺内容物抽吸试验中显示，分离的32株菌株中有18株是未知型的，8株为非B型，6株为B型。在冈比亚的一项对照研究中显示，Hib结合菌苗可减少20%经X线诊断的严重肺炎，并可使总体死亡率降低6.1%。

　　1.4 轮状病毒疫苗：

　　轮状病毒是儿童重型腹泻最主要的原因，每年可引起约80万儿童的死亡，其中大部分是幼儿。发达国家儿童重型轮状病毒腹泻的发病年龄大于发展中国家的儿童在委内瑞拉一项大规模调查中发现，以恒河猴-轮状病毒研制的减毒活疫苗预防对2、3和4月龄的儿童口服有效，此疫苗在秘鲁、巴西、美国等国预防儿童发生重型腹泻的有效率达50%～60%。该疫苗于1998年在美国被获准生产，欧联盟于1999年生产，但还未被列入常规使用，因为其有可能引起肠套叠。其他轮状病毒疫苗正在研究中。

　　1.5 百日咳菌苗：

　　全细胞百日咳菌苗效果可靠，对2～4月龄儿童的副作用小，目前在中等富裕以上的国家已广泛生产。近年，含有1～5个抗原的5种无细胞百日咳成分菌苗已获准生产。虽多数人认为含有的抗原越多效果越好，但这些菌苗的效果似乎与抗原的数量及抗体水平无关。在3、5和9月龄的儿童接种中，其副作用小于全细胞菌苗，但在2、3和4月龄儿童的接种中则与全细胞菌苗相似。除Connaught菌苗外，全细胞菌苗几乎与无细胞菌苗同样有效，但由于有其不利因素，许多高收入国家已经采用无细胞菌苗。英国和大多数低收入国家仍在使用其本国生产的全细胞菌苗。

　　1.6 结核菌菌苗：

　　每年结核病死亡人数为：成年人200～300万、儿童10万左右。BCG是全球使用最早的菌苗之一，其预防结核病的有效率因地区不同从0～80%而不等，但对儿童的预防效果比成年人显著。HIV感染者易并发结核，然而BCG却不能用于有症状的HIV感染者或AIDS病人。目前的结核菌菌苗已有稳定的预防效果，以前生产的亚单位菌苗，其抗原成分来源于灭活菌，所以作用短暂，且保护力低。现在用活菌培养的抗原菌苗可对不同时相的细菌都发挥持续的作用。未来的菌苗保护力有可能通过接种分支杆菌的质粒DNA而产生，因为其编码的抗原可在被接种者中终身表达。值得关注的是DNA菌苗的安全性，到目前为止，在小范围的一期研究中还未发现有任何副作用。

　　1.7 乙型肝炎疫苗：

　　每年大约有60万人死于肝炎，其中大多数是在儿童期感染乙型肝炎病毒而到成年期死于肝肿瘤。乙型肝炎病毒所致的死亡也是可以通过疫苗预防的。1992年WHO建议，乙型肝炎高发国家应该把乙型肝炎疫苗的接种列入常规免疫程序。目前大约有90个国家已经实施。但在多数乙型肝炎高发的发展中国家还未能得到实施。

　　1.8 脑膜炎双球菌菌苗：

　　A群脑膜炎双球菌约导致每年5万人死亡，其中三分之一是儿童。给3～4月龄和2、6岁的儿童接种A群脑膜炎双球菌多糖菌苗可激发长期的保护作用和群体免疫。由于儿童对A、C、Y和W135群多糖菌苗的抗体应答差，因此目前主要对A群和C群结合菌苗进行研制，这种结合菌苗有可能替代多糖菌苗。由于B群多糖不能诱导足够的抗体应答，因此有希望的菌苗应是将B群多糖与破伤风类毒素或与大肠杆菌k1的polysialic酸相结合进行研制。

　　1.9 水痘疫苗：

　　水痘减毒活疫苗在日本已经使用许多年。1995年，该疫苗在美国获准生产，并被推荐在1～12岁的儿童中使用。其效果可达到90%，接种后即使出现感染，患儿的临床症状也较轻，通常无发热，水痘皮疹也不超过50个。此疫苗的作用在发展中国家尚未得到完全的确定。

　　1.10 脊髓灰质炎疫苗：

　　脊髓灰质炎在一些国家已经被消灭了（美国在1974年，美洲国家在1991年），国际免疫日的策略已经成功地将发展中国家的脊髓灰质炎病例降至很低的水平。1996年WHO报告，全球有三分之二5岁以下的儿童口服了脊髓灰质炎疫苗。目前在亚洲和非洲的一些地区，该病的传播仍时有发生。WHO的目标是到2000年止在全球消灭脊髓灰质炎。

　　1.11 风疹疫苗：

　　在发达国家，风疹疫苗已使用了近30年。但在发展中国家、用该疫苗预防先天性风疹仍是一人严峻的问题，许多国家尚缺乏此病流行的有关资料。

　　2　疫苗展望

　　2.1 疟疾疫苗：

　　由于疟原虫对抗疟产生的耐药性及蚊子对杀虫剂的抗性，因此疟疾所致的发病率和死亡率在上升。开发一种有效的疫苗虽有一定的难度但也是有希望的。用经射线照射的子孢子进行免疫接种，可使人体产生对各种疟原虫完全的免疫。据试验显示，实验猴接种裂殖子后也可以产生免疫。理想的疫苗是将子孢子和裂殖子相结合。

　　2.2 艾滋病毒疫苗：

　　自从艾滋病毒（HIV）感染流行以来，在亚撒哈拉非洲已有3400万人感染，1150万人死亡，其中四分之一是儿童。仅1997年，HIV感染就导致了50万儿童的死亡，其中80%在非洲。开发有效的疫苗难度较大，也很难找到有效地控制流行的方法。目前有一种联合成分的疫苗很有希望，即用HIV衣壳蛋白与HIV受体复合物（CD4+Co-receptor）相结合。用这种疫苗免疫大鼠后的血液可以杀灭96%的HIV分离株（24/25）。Vax gen gp120亚单位疫苗的三期试验已经开始，从Ganarypos活疫苗（含有HIV基因）的二期试验接种来看，gp100亚单位疫苗可激发一定的细胞免疫和体液免疫。

　　2.3 呼吸道病毒疫苗：

　　肺炎球菌和嗜血杆菌是大多数儿童呼吸道感染死亡的主要原因，而呼吸道合胞病毒（RSV）、流感病毒和副流感病毒也可引起大量人群的发病和死亡。这一类病毒的严重感染大部分发生在6月龄以下的儿童，因为这一年龄组存在影响免疫应答的因素：其一是母体抗体对免疫反应的干扰；其二是幼儿对病毒表面糖蛋白的抗体应答差（由此提示，将糖蛋白与适当的蛋白佐剂相结合有可能提高对疫苗的敏感性）；其三是呼吸道合胞病毒、流感病毒和副流感病毒在此人群的反复感染普遍存在，因而要提供长期而完全的免疫保护非常困难。流感病毒由于其抗原的易变性使得制备长期保护作用的疫苗有一定难度。目前研制的一种流感减毒活疫苗将在美国被批准生产。该疫苗由cold-adapted h2N2毒株的6个基因重组而成，使用107半数组织培养感染量（TCID50）对2月龄的婴儿进行常规接种，可激发良好的抗体应答。对照研究证实，其效果与灭活疫苗相当。预防副流感病毒感染的减毒活疫苗效果也正在被评估，其中一种牛型株（BPIV-3），经研究表明对婴儿有良好的免疫效果，但对6月龄内具有母体抗体的婴儿则效果不佳。另有一株cp-45PIV-3毒株对6月龄以上的婴儿也能激发很好的抗体应答。至于RSV疫苗，最近发现经明矾吸附并通过离子交换提纯的RSV f糖蛋白亚单位疫苗在12月龄以上的儿童中使用安全有效，现正在进行新型免疫佐剂吸附试验。

　　2.4 腹泻病菌苗：

　　菌苗用于预防沙门菌、大肠杆菌肠毒素和霍乱弧菌引起的疾病已较成熟，其中有两种伤寒沙门菌菌苗已获准在发达国家的高危人群中使用。