出诊医院: 江苏省肿瘤医院 胸外科
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肺癌的治疗方法

    发布时间:2008-11-24    编辑:张治
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  肺癌的治疗,应“根据病人的身心状况、肿瘤的具体部位、病理类型、侵犯范围(病期)和发展趋向,结合细胞分子物生学的改变,有计划地、合理地应用现有的多学科各种有效治疗手段,以最适当的经济费用取得最好的治疗效果,同时最大限度地改善病人的生活质量。”

  第一节  肺癌的外科治疗

  (一)最适宜进行手术治疗的肺癌

  最适宜进行手术治疗的肺癌,是I、II期的非小细胞肺癌和部分经过选择的III A期如T3N­1M0肺癌(表4)。影像学上已有明确纵隔淋巴结转移的N2病人,不宜马上进行手术切除。至于IIIB、IV期肺癌,手术不应列为主要的治疗手段。

  (二)根据手术的彻底程度和性质,肺癌的手术可分为完全性切除、不完全性切除、不确定切除和剖胸探查四种

  完全性切除(completely resection):2005年国际肺癌研究会分期委员会将肺癌的完全性切除定义为:(1)所有切缘包括支气管、动脉、静脉、支气管周围组织和肿瘤附近的组织;(2)行系统性或叶系统性淋巴结清扫,必须包括6组淋巴结,其中3组来自肺内(叶、叶间或段)和肺门淋巴结,3组来自包括隆突下淋巴结在内的纵隔淋巴结;(3)分别切除的纵隔淋巴结或切除肺叶的边缘淋巴结不能有结外侵犯;(4)最高淋巴结必须切除而且是镜下阴性。只有同时满足这4个条件才能列为完全性切除。这一定义除了满足原来规定的将肺原发癌及肺门纵隔淋巴结完全切除干净,无肉眼或显微镜下癌残留的手术的条件之外,还排队了可疑的(incompletely resection)也有4点要求。(1)切缘肿瘤残留;(2)纵隔淋巴结或切除肺叶的边缘淋巴结结外侵犯;(3)淋巴结阳性但不能切除(R2);(4)胸膜腔或心包腔积液癌细胞阳性。分期委员会还专门列出了一类称为“不确定切除(uncertain resec-tion)的手术”――所有切缘镜下阴性,但出现下述4种情况之一者:(1)淋巴结清批没有达到上述要求;(2)最高纵隔淋巴结阳性但已切除;(3)支气管切缘为原位癌;(4)胸膜腔冲洗液细胞学阳性。可以看出,不确定切除指的是没有肿瘤残留的证据但手术达不到完全性切除标准的情况,剖胸探查术(explore thoractomy或open and close operation)指的是仅切开胸廓但癌瘤没有切除的手术或仅行活检的手术。

  完全性切除代号为R0,镜下癌残留的手术为R1,肉眼癌残留的手术为R2。

  (三)肺癌患者的术前评价

  1、肺癌患者的术前评价,应综合评价其全身状态,包括体质,营养状况,既往病史以及有无伴随其他系统性疾病等。

  2、围术期的并发症随患者年龄的增加而增加,没有合并其他伴随病时,高龄并非手术的禁忌症。70岁以上的I、II期肺癌病人、80岁以上的I期肺癌患者可安全地接受肺叶切除或楔形切除,但全肺切除则要十分慎重。

  3、肺癌患者术前均应行肺功能评价,第二秒钟用力呼气容积(forced expiratory volume in one second, FEV1)大于1.5 L,可安全进行肺叶切除术、大于2L可安全进行全肺叶切除术(手术死亡率4cm的IB期可考虑辅助化疗

  对于完全性切除的I期肺癌,特别是T1N0M0的IA期病人,目前的最佳证据是不需要任何的辅助治疗,特别是不需要辅助放疗。1995年的meta分析显示,含铂方案的辅助化疗可能有提高长期生存率的倾向,但没有统计学意义。CALGB 9633研究提示,I B期NSCLC术后泰素卡铂辅助化疗未能提高5年生存率,但能提高无进展生存率,亚组分析显示,肿瘤直径>4cm者,辅助化疗可提高5年生存率。

  4、完全性切除的I期肺癌,特别是T1N0M0肺癌,可考虑进行严格的辅助生物治疗临床随机对照研究

  日本学者报告了一项临床随机对照研究,400例I期鳞癌病人术后随机分为口服生物调节剂Bestatin或安慰剂两组,5年生存率Bestatin绍为81.0%,安慰剂组74.2%(P=0.02),5年无瘤生存率71.6%对62.0%。目前国内外有关早期NSCLC辅助生物治疗的研究多为可信度不高的证据,因此建议有条件的医院开展这方面的临床随机对照研究。

  5、切缘阳性的不完全性切除I期肺癌,推荐再次手术

  对于不完全性切除的I期肺癌,如为切缘阳性(R1),建议再次开胸手术将不完全性切除转变为完全性切除。如不能或不愿手术的,术后放疗+化疗有助于提高生存率。镜下阳性的不完全性切除的I期肺癌,术后放化疗的5年生存率30%,肉眼阳性的,没有5年生存率。

  (二)Ⅱ期肺痛(T1-2N1M0、T3N0M0)的治疗

  1、N1Ⅱ期肺癌的治疗

  (1) N1Ⅱ期肺癌首选治疗为肺叶切除加肺门纵隔淋巴结清扫术。

  Ⅱ期肺癌包括了T1N1M0ⅡA期和T2N1M0 、T3N0M0ⅡB期两个组别,与I期肺癌一样,Ⅱ期肺癌的治疗方法主要是手术切除,可行肺叶切除术、双叶切除术或全肺切除术加肺门纵隔淋巴结清扫术等。仅对那些肺功能较差不能耐受肺叶切陈者才考虑更小范围的切除。一般而言,肺叶切除加肺门纵隔淋巴结清扫已足以完全切除原发肿瘤和受累的淋巴结,袖状肺叶切除更扩大了手术适应证。总结文献上11个医院累计3011例病理Ⅱ(N力期的肺癌手术病例,术后5年生存率41%,其中T1N1M0为52%,T2N1M0为39%,鳞癌的5年生存率为47%,腺癌为29%。

  (2)完全性切除的N1Ⅱ期肺癌,推荐辅助化疗。除了临床试验之外,无需辅助放疗。

  NlⅡ期肺癌术后复发转移的发生率约为54%,其中?4%为远处转移,26%为局部复发。

  目前循证医学的研究结果表明,术后放疗对长期生存率不但无益反而有害;近年IALT、BRl0、ANITA等大规模研究结果显示,含铂方案的术后辅助化疗可延长生存期。法国的一项前瞻性随机对照研究提示,术前的MVP方案化疗可能对这一期肺癌的生存有利,但未得到更多研究的证实。因此,目前此期患者的新辅助化疗、免疫疗法、辅助放疗等仍处于研究阶段。

  2、T3Ⅱ期肺癌的治疗

  (1)T3Ⅱ期肺癌仍以手术切除为主要手段。

  T3Ⅱ期肺癌的特点是投有淋巴结转移、原发肿瘤有外侵但有可能切除又无须重建。按其外侵范围T3Ⅱ期肺癌可进一步分为4种类型:侵犯胸壁、侵犯纵隔,侵及距隆突不足2cm的主支气管和Pancoast瘤。这类肺癌仍以手术切除为主要手段。

  (2)侵犯胸壁或纵隔或接近气管的T3Ⅱ期肺癌,如果术前评价为可切除的病例,首选治疗方法为包括受侵软组织在内的肺叶或全肺切除和纵隔淋巴结清扫。

  当肿瘤侵犯壁层胸膜或胸壁时,应行整块胸壁切除。切除范围至少距病灶最近的肋骨的上下缘各2cm,受侵肋骨切除长度最少应距肿瘤5cm。当周围型肿瘤与壁层胸膜粘连时,可先试行胸膜外游离切除。如游离刨面无肿瘤组织,即可行胸膜外切除d如在游离中遇有任何阻力,即应停止游离,改行胸壁整块切除。

  侵犯胸壁的T3N0M0肺癌,完全性切除术后的5年生存率50%-60%,侵犯纵隔的T3N0M0肺癌术后5年生存率27%。

  (3)完全性切除的侵犯胸壁Ⅱ期肺癌,推荐辅助化疗,除了临床试验之外,无需辅助放疗。

  (4)切缘阳性的手术为不完全性切除,如果再次手术能切除干净的,应考虑再次手术切除以使手术从不完全性切除变为完全性切除,否则应给予放射治疗联合化疗。

  (5)先行化放疗的病例,治疗期间应随时评价手术切除的可能性。

  如果术前评价为不可切除的病例,首选治疗方法为同期放化疗,2-3周期化疗和40Gy放疗后重新进行手术切除性的评价,如果可切除病例则行手术切除,如果不可切除则继续放化疗。

  (6)对于肺上沟瘤,如果术前评价为可切除的病例,首选治疗方法为同期化放疗后的手术切除。

  如果术前评价为不可切除的病例,首选治疗方法为同时性的放化疗,2-3周期化疗和40Gy放疗后重新进行手术切除性的评价,如果可切除病例则行手术切除,如果不可切除则继续放化疗。

  肺上沟瘤的手术死亡率2.6%~4%。术后总的5年生存率为35%(28%~40%)。若为完全性切除,50%以上可被治愈。

  (三)III期肺癌的治疗

  Ⅲ期肺癌也称作局部晚期非小细胞肺癌,指的是已有纵隔淋巴结转移(N2)或侵犯纵隔重要结构(T4)或有锁骨上淋巴结转移(N3)的肺癌。按照肺癌97国际分期,局部晚期非小细胞肺癌为ⅢA或ⅢB之肺癌。目前这部分NSCLC的治疗效果并不令人满意,ⅢA期的5年生存率15%~23%,ⅢB期仅为6%~7%。

  从治疗学的观点看,局部晚期NSCLC可分为可切除和不可切除两大类。可切除的局部晚期非小细胞肺癌,包括了一部分术前临床分期为I、Ⅱ期但术后病理才发现有纵隔淋巴结转移的病例,此称为偶然性的ⅢA期(incidentalⅢA)非小细胞肺癌;也包括影像学上为单站或多站纵隔淋巴结转移但估计能完全切除的病例,还包括部分有少量恶性胸水的丁4病例。不可切除的局部晚期非小细胞肺癌,包括了影像学上有纵隔的团块状阴影,纵隔镜检查阳性的病例,此称为边缘性的ⅢA期(marginalⅢA)非小细胞肺癌;也包括大部分的丁4和全部N3的非小细胞肺癌。

  1、可切除的N2局部晚期NSCLC,目前建议的治疗模式为新辅助化疗十手术切除或手术切涂牛辅助化疗,标准术式为肺叶切除加系统性纵隔淋巴结清扫术

  临床N2的局部晚期NSCLC,其自然中位生存期为7个月。大宗病例的回顾性研究提示,对这些经过选择的N2病例,手术治疗的完全切除率可达60%,术后病理仍为N2的病人,5年生存率大约20%~25%。

  目前的临床随机对照研究显示,术前新辅助化疗的模式有利于N2病人的长期生存,有5个RCT研究显示,术前化疗的5年生存率28%,单独手术的5年生存率16%,其中的两个研究术前化疗和单独手术的差异有统计学意义。2006年Burddet对12个临床研究的meta分析显示,术前化疗可使5年生存率从14%提高到20%。

  对N2局部晚期非小细胞肺癌手术方式的选择,在回顾性研究上肺叶切除和全肺切除两种术式的优劣存在很大的争论。1998年的Meta分析显示,肺叶切除和全肺切除这两种术式对N2病人的生存率没有影响,但大宗病例的回顾性研究提示,全肺切除的死亡率(9%)发生率远高于肺叶切除(3%),主要并发症如肺炎、呼吸衰竭、心力衰竭也多见于全肺切除术。

  纵隔淋巴结的切除方式也一直存在争论。但目前有3个临床随机对照研究和一个设计严密的非随机研究提示,系统性纵隔淋巴结清扫术有利于准确分期和提高生存率。

  (1)有条件的医院,建议开展可切除局部晚期NSCLC术前化疗的临床随机对照研究。尽管术前化疗的随机研究显示其相对优于单独手术的生存优势,但目前有关的RCT研究仍很少,每一个RCT的例数也偏少,证据的可信度仍不足,术前化疗的最佳方案及周期数尚待进一步研究。因此建议在有条件的医院开展可切除局部晚期NSCLC术前化疗的临床随机对照研究。

  (2)完全性切除术后的局部晚期NSCLC,推荐第3代含铂方案的术后辅助化疗。有8个病例数在50例以上的临床随机对照研究显示,术后含铂化疗组的2、5年生存率分别为55%和37%,单独手术组的2、5年生存率46%和32%,但其中只有3个随机对照研究的差异有统计学意义。

  2002年后相继发表的IALT和ANITA研究显示,NP方案辅助化疗延长了生存期。但全肺切除特别是右全肺切除或术后康复缓慢,PS≥2或不适宜使用铂类的患者,建议不行术后辅助化疗。

  (3)术后辅助化疗建议以4个周期为宜。目前还没有局部晚期非小细胞肺癌完全切除术后辅助化疗周期数研究的结果。但对晚期非小细胞肺癌化疗周期数的3项临床随机对照研究的结果发现,3-4周期的化疗与6个周期以上的化疗比较,生存率不相上下,但毒副作用明显减少。

  (4)不完全性切除术后的局部晚期NSCLC,推荐术后放疗和含铂方案的化疗。NSCLC的不完全性切除指的是术后仍有肉眼肿瘤或淋巴结残留、或镜下切缘阳性、或最高纵隔淋巴结阳性三种情况。第一种情况(R2)几乎没有5年生存率,第二种情况(R1)的5年生存率可达30%。有一项临床随机对照研究结果显示,术后化放疗有意义地减少了复发率、提高了无复发生存率。

  (5)因疾病原因或病人意愿而不能接受手术的可切除的局部晚期NSCLC,按不可切除的局部晚期NSCLC处理。

  因疾病原因不能接受手术的可切除的局部晚期NSCLC,应根据PS状态和体重减轻指数进一步分组,PS2的NSCLC,以最好的支持治疗为主要手段。

  3、T4N0-1非小细胞肺癌的治疗

  (1)如果T4是由卫星结节所决定的,此类肺癌的首选治疗为手术切除,也可选择新辅助化疗模式。如为完全性切除,建议术后辅助化疗。

  在肺癌的97分期中,T4意味着原发肿瘤不能切除。但如果卫星病灶位于原发癌所在的肺叶,则手术切除无技术上的问题,这种情况显然与97分期中的T4定义不一致,且生存期明显高于传统定义的T4组。几项外科系列病例报告强调,这一情况下的肺癌其生存期事实上与ⅢA期并无差异。

  (2)其他可切除之T4No-1ⅢB期非小细胞肺癌,可酌情首选新辅助化疗,也可选择手术切除。如为完全性切除,考虑术后辅助化疗。如切缘阳性,推荐术后放疗和含铂方案化疗。

  部分侵犯纵隔结构如隆突、上腔静脉、心房的T4肺癌,仍有机会手术切除,但应严格掌握适应证。隆突受侵的肺癌,不管是黏膜下侵犯,还是支气管外侵犯,过去被认为是不可切除的,但现在有可能行全肺切除加气管隆突切除,气管对侧主支气管直接吻合(袖状全肺切除)。上腔静脉受侵有时可行手术切除并用人工血管代替,心房壁的有限侵犯,常可完全切除,有少数患者可望长期生存。而肿瘤侵犯主动脉,食管或椎体(肺上沟瘤除外)的整块切除,很少有长期生存者,对这些病人术后放疗有可能控制局部复发。1980-2000年8个研究327例隆突切除的总结显示,隆突切除的手术死亡率18%,5年生存率26%,其他T4结构切除的5年生存率为15%左右。

  (3)不可切除之T4No-1,ⅢB期非小细胞肺癌,目前标准的抬疗模式为含铂方案化疗和放射治疗联合的模式。推荐方案为足叶乙甙+顺铂方案联合放射治疗同步进行后多西他赛3周期巩固化疗。

  (4)胸腔积液之T4ⅢB期非小细胞肺癌,如多次胸腔积液检查阴性,则按TNM分期治疗;如阳性则按Ⅳ期非小细胞肺癌治疗,必要时加胸腔的局部治疗。

  4、局部晚期NSCLC可供选择的化疗方案

  (1)局部晚期NSCLC可供选择的第二代含铂化疗方案有EP、VP、MIP等

  ?(2)局部晚期NSCLC可供选择的第三代含铂化疗方案有GP、DP、TP、NP等

  5、局部晚期NSCLC的放射治疗方法

  (1)超分割放疗(HRT)仅提高有利型NSCLC的局控率和生存率。

  有利型NSCLC指的是KPS≥70、治疗前6个月体重下降2的Ⅳ期非小细胞肺癌,可酌情采用最佳支持治疗。

  来自总例数达12419例的10项研究结果显

  示,PS是化疗最重要的影响因子,PS>2的病人很少能从化疗中获得生存的益处,甚至也不能得到症状的改善。最佳支持治疗包括姑息性放射治疗、增进食欲(甲地孕酮等)、营养支持、电解质纠正、吗啡类止痛治疗和心理社会支持等。

  (五)治疗后复发和转移的再处理

  治疗后复发或转移的非小细胞肺癌,应根据PS状态进一步分组。功能状态良好的患者,应考虑给予全身化疗或靶向治疗;功能状态不佳的患者则给予靶向治疗或最佳支持治疗。在全身治疗基础上针对具体的局部情况选择恰当的局部治疗方法以求改善症状、提高生活质量。

  1、支气管阻塞的局部复发造成呼吸困难者,可考虑的治疗方法包括激光/支架/手术;近距离放射治疗;外照射放射治疗;光动力学治疗。

  2、上腔静脉阻塞的局部复发,可考虑外照射放射治疗或上腔静脉内置支架。

  3、可切除的局部复发,可考虑再手术切除或外照射。

  4、局部复发引起的严重血痰,可考虑外照射放射治疗;近距离放射治疗;激光治疗;光动力学治疗;支气管动脉栓塞;手术治疗。

  5.多发性脑转移可考虑姑息性全脑放射治疗。

  6、全身骨转移可考虑姑息性外照射治疗和双膦酸盐药物治疗,必要时使用整形外科固定术。

  7、远处转移伴局部症状可考虑局部的姑息性外照射。

  8、孤立转移灶可考虑手术切除或外照射。

  第二节  小细胞肺癌的分期综合治疗

  (一)局限期小细胞肺癌的治疗

  1、临床分期为cTl-2N0工期的局限期小细胞肺癌,推荐肺叶切除+纵隔淋巴结清扫术,术后仍为pN0的,推荐4~6周期的EP方案化疗;如为pN+的,推荐全身化疗同时加纵隔野的放射治疗。

  临床上诊断为I期的局限期小细胞肺癌不足10%,术后化疗的5年生存率为35%~40%。如为术前化疗,5年生存率可达35%~65%。陈东福等1260例SCLC的回顾性研究显示,手术+放疗十化疗组的效果明显好于其他治疗组,多因素分析有统计学意义。

  2、不适于手术的cTl-2 N0局限期小细胞肺癌,推荐同期化放疗的治疗模式。

  3、除了CT1-2N0以外的局限期小细胞肺癌,如果PS2的,首选化疗,必要时加上放射治疗。

  病例数达2103例的Meta分析显示,化疗加胸部放疗与单独化疗相比,局部复发率减少25%~30%,死亡率下降14%,2年总生存率提高5%~7%。

  4、EP方案可为顺铂+足叶乙甙或卡铂+足叶乙甙,如果与放射治疗同时联用,建议使用顺铂+足叶乙甙。

  EP方案的反应率80%~100%,完全缓解率50%~70%,因而成为最常用的局限期小细胞肺癌化疗方案,由于顺铂和足叶乙甙具有协同作用,同时几乎没有黏膜毒性,间质性肺炎发生率低,血液毒性也仅为中度,因此推荐与放射治疗联用。

  5、同期化放疗模式优于序贯化放疗模式,建议放射治疗于化疗的第1或第2周期开始。

  有两项随机对照研究比较了同期化放疗中放射治疗介入的时间问题,结果发现,在化疗的第1或第2周期同期放射治疗,在减少局部复发率和远处转移率、提高生存率上,比在化疗的第6周期才使用放射治疗为好。

  6、放射治疗剂量安排可为1.5Gy、每天两次、总剂量45Gy或1.8Gy、每天1次、总剂量至少54Gy。

  ECOG/RTOG(the Eastern Cooperative On-cology Group/Radiation Therapy Oncology Group)的研究显示,每天两次放射治疗与每天1次放射治疗比较,中位生存时间23个月对19个月。

  7、完全缓解的局限期小细胞肺癌,推荐预防性全脑照射,剂量为24Gy/8次~36Gy/18次。

  1999年的Meta分析,荟萃了7个随机对照研究,总病例数达987例,结论是预防性脑照射使死亡危险减少16%(RR0.84,95%CI 0.73-0.97),3年生存率从15%提高到21%,减低了脑转移发生率,提高了完全缓解的局限期小细胞肺癌的总生存期和无瘤生存期。

  8、常规化放疗后未获完全缓解的局限期小细胞肺癌,解救手术切除可能有所帮助。

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