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抗精神病药物和猝死

    发布时间:2011-11-11    编辑:王飚
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抗精神病药物和猝死


                     


  有资料显示:精神分裂症患者的死亡率是正常人群的2倍左右,而其中猝死的发生率也明显高于正常人群中因心血管疾病引起的猝死(Rusohena报道:4.9倍于正常人群)。在这些病人中导致猝死的原因可能和窒息、心血管疾患、癫痫发作、肺动脉血栓形成、过敏以及代谢性疾病等有关,且常常发生在身体状况良好的年轻的精神分裂症患者中。大多数的学者认为可能和抗精神病药物有关,但是其中的药物在什么方面的作用导致猝死,目前还不十分清楚。  上海市精神卫生中心精神科王飚


  以色列的Mo多巴胺i.Ilan等(2000)对5479服用抗精神病药物的病人进行6年8个月的用药后观察,发现使用氯氮平的病人(561名,为10.24%)猝死的发生率是其他抗精神病药物的3.8倍。在使用氯氮平的病人中发生猝死的多为年轻的病人,比使用其他药物引起猝死的年龄平均要低10.75岁,这些病人的躯体状况大多明显好于非氯氮平治疗的病人。美国的Walker(1997)在分析67072位使用氯氮平的病人中,发现859(12.8%)位病人死亡,虽然在他的报告中使用氯氮平的死亡率低于其他药物,但使用氯氮平中因肺动脉血栓形成和呼吸系统原因而导致的死亡是其他药物的3倍左右。Peacock & Gerlach (1994)也认为引起死亡的原因可能和肺动脉血栓形成有关。此外在有人对1989年以来,有关氯氮平在单独和联合使用情况下引起猝死的12篇文献进行分析后,认为联合使用时,病人更多的出现谵妄状态,脑电图的改变、唾液分泌的增加。以上情况的出现对及时作出诊断常常会产生影响


   迅速增加剂量(有人认为在治疗的前2~3周,氯氮平的剂量不宜超过125mg/天)。辅之静脉内给药如Lore、氯丙嗪等都可能导致猝死的发生。


   Wayne A. Ray , Cecilia P. Chung(2009)等在一项大型的对照研究中在44,218和46,089分别服用经典与非经典抗精神病药物的病人与186,600正常人群进行观察,出现因心血管疾病导致的突然死亡明显高于正常组。


环境的因素:


  Yosbl等报道:在高臭氧地区,臭氧能增加氯氮平的抗胆碱能作用,同时增加嗜酸性细胞增多症的发生,从而引发心肌炎导致猝死,但这只在如澳大利亚等高臭氧地区,目前还没有低臭氧地区  的对照研究。因此此种说法还须进一步的证实


酶的因素:


  Kilian等发现有个别的特殊人群,他们缺乏CPY4501A2和CPY4501A3酶,而这些酶被认为可能影响氯氮平的代谢,由于代谢受到影响极易导致氯氮平中毒,而引起猝死。此外和SSIR中的氟伏沙明合用也因注意氯氮平的血浓度的变化


对心肌的毒性作用:


抗精神病药物的直接的毒性作用:能直接抑制M2受体对心肌产生毒性作用,此外也有文献报道大剂量的抗精神病药物能直接引起心肌细胞出现炎性反应。临床上可发现T 波改变、QT延长以及心律加快、失常等现象,严重时可出现恶性心律失常导致猝死。


窒息:传统的抗精神病药物因其对椎外系的影响,


肺动脉血栓形成:


  Vandenbroucke等(1998)对Leiden大学医学中心从1970-1994年内的14000尸解报告中发现,在27位因肺动脉血栓而导致死亡的病人中有10位是因为服用抗精神病药物所至。Walker(1997)发现在85399使用氯氮平的病人中有19位出现肺动脉血栓形成,是使用其他药物的5.2倍。在氯氮平引发的肺动脉血栓猝死的病人中,尸体解剖的报告常提示肺动脉血栓多发生在肺动脉的支干上,这种现象在抢救过来的病人中通过CT也能发现。有关肺动脉血栓形成的机理,Hagg 等(2000) 认为可能和以下3种情况有关:1,抗精神病药物对血小板的影响,使得血小板凝结。2,抗心脂抗体增加。3,抗精神病药物的镇静作用常使得静脉血流滞止或病人伴有静脉功能不全。此外Hindersin等(1988)认为可能和精神疾病急性期时肾上腺素分泌增加影响凝血系统有关。Kilin 等发现在23 位出现肺动脉血栓的病人中有7位可能和心肌炎、心肌病有关,一般情况下出现肺动脉血栓的病人前期可表现为发烧、颈V压增高、严重的胸痛、以及有明显的呼吸急促和心率加快, EKG以及超声心动图一般都不会有任何异常发现,因此在有心瓣膜疾病、心率不齐以及曾有下肢手术史的病人中应特别加以重视。


也有人认为在精神分裂症病人中,如有长期卧床、进食不良、肥胖、运动过少以及静脉使用其他精神药物史的,往往更易导致血栓栓塞形成。此外,由于上述病人大多以紧张或木僵状态受住入院,不恰当地使用ECT,在四肢肌肉强烈收缩的情况下,常常能使周围深部地血栓脱落引发肺动脉血栓形成,导致猝死。


抗精神病药物、抗抑郁药物常会引起体位性低血压、心动过速、心动过缓、房室传导阻滞、T波倒置、Q-Tc间期延长等,甚至并发扭转型室性心动过速,而该心律异常是导致猝死的主要原因之一。


抗精神病药物中引起QTc延长危险度较高的为甲硫哒嗪、氯丙嗪、三氟拉嗪、氟哌啶醇、舍吲哚、氯氮平等,非经典抗精神病药较少引起QTc间期延长,但有研究显示齐哌西酮比利培酮、奥氮平、氟哌啶醇更易引起QTc间期延长,故在临床应用引起广泛关注;


抗抑郁剂阿米替林、多虑平、去甲丙咪嗪、丙咪嗪、氯丙咪嗪已经被证实与QT间期延长关。易引起心律失常的抗抑郁剂包括三环类(TCAs)有阿米替林、丙咪嗪、氯丙咪嗪、多虑平、曲米帕明、去甲替林,以及四环类马普替林。马普替林的抗胆碱作用较少,但由于半衰期较长(48h),一旦发生尖端扭转型室性心动过速(torsades de pointes,TdP),很难救治。


尖端扭转型室性心动过速(TdP),简称尖端扭转型室速,是一种特殊类型的多形态快速性室性心律失常,临床分两种情况:一为尖端扭转型室速并Q-T间期延长,其中少部分尖端扭转型室速形态可不典型;二为尖端扭转型室速不并Q-T间期延长。因其发病机制和治疗等有较大差异 多数学者将前者称为“尖端扭转型室速”,或“Q-T间期延长并多形性室速”,后者则称为“多形性室速”。尖端扭转型室性心动过速患者以反复晕厥、抽搐为主要临床表现。


一、病因及发病机制


伴QT间期延长的扭转型室速常称为长QT综合征(long QT syndrome,LQTS),根据病因、起病方式及治疗的不同,尖端扭转型室速分为先天性(肾上腺素依赖性)和获得性(间歇依赖性)两种。先天性Q-T间期综合征并尖端扭转型室速  多为肾上腺素依赖性,因与精神药物关系不大,故本节不予描述。


获得性Q-T间期延长并尖端扭转型室速  此型多见,多为长间歇依赖性:病因包括:器质性心脏病如心肌缺血性心脏病、充血性心衰、肥厚型心肌病、心肌炎、川崎综合征等引起的心率缓慢;心动过缓、房室和窦房传导阻滞;电解质紊乱如低血钾最常见、低血钙、低血镁; 与药物相关因素如多种药物相互作用、细胞色素P450酶的抑制和诱导、联合用药;肝脏损害、年龄增大及女性易引起;药物引起如抗心律失常药、三环类抗抑郁药、抗精神病药(如氯氮平、氯丙嗪、甲硫哒嗪及舒必利)、非镇静抗组胺药、大环内酯抗生素、抗真菌药、抗疟药等。


QT间期包括心室除极(Q波)和复极(T波)的过程,QT间期的生理学心率增加会缩短QT长度,所以矫正心率因素后由QTc表示。QTc长度通常在400ms左右,低于440ms被认为是正常的,间期越长,发生TdP的可能性越大,常以500ms作为分界值。药物引起如抗心律失常药、三环类抗抑郁药、某些抗精神病药、非镇静抗组胺药、大环内酯抗生素、抗真菌药、抗疟药均可导致QT间期延长和/或药物引起的原因主要是由于药物延缓了心室的复极,心室肌复极速度不均一、传导速度不同,产生多发性折返而引起TdP的发作。心室除极是钠离子选择性通过钠通道快速内流的结果,三环抗抑郁药(TCAs)可阻断钠通道,使除极减慢,QRS波增宽,进而QTc延长。心室复极涉及钙、钠和一些钾通道,钾通道Ikr在药物所致的TdP中起关键作用。作为Ikr通道阻断剂,甲硫哒嗪可导致TdP及猝死,与阻断钠通道的TCAs形成对比。这说明甲硫哒嗪与TCA相比较,虽然都会延长QTc,但前者常与TdP的发作及猝死相关。研究表明,QTc延长可能是发生TdP的警告。


二、临床表现


扭转型室性心动过速常表现为反复而短暂的发作,由于发作时心室率极快,心排血量锐减,常引起眩晕和晕厥。发作时间较长则可引起抽搐及脑缺氧的表现,晕厥时间与心动过速发作时间相一致,室速频率较慢者,则较易耐受,晕厥常发生在心动过速开始初期,以后尽管心动过速依然存在,晕厥可暂时消失。扭转型室性心动过速如未能及时控制,可不断反复发作,最后转为心室颤动而死亡。


获得性Q-T间期延长并尖端扭转型室速(间歇依赖性),可能发生此型TdP的高危患者为有TdP发作史,器质性心脏病,心动过缓,应用可延长QT间期的药物,低钾或低镁血症等。


1.TdP发作前的心电图  基础心律可为正常窦性心律,也可为窦性心动过缓、连接处心律、高度或完全性房室传导阻滞等缓慢性心律失常,也可为房颤或其他异位心律。这些基础心律的心电图特征均有明显的QT间期延长,QT间期≥0.6秒为将发生TdP的高危指标,约有1M5TdP发作前的QT间期<0.5秒;约95%的患者,发作前最后一个室上性心搏有长R-R间期(长周期),促发TdP的室早落在前一室上性或窦性搏动的Tu上(短周期),形成特殊的“短-长-短”室速模式。


2.TdP发作时的心电图 TdP发作时的心电图呈现一系列形态增宽的心室波群,其频率在160~230次Mmin,平均约为220次Mmin,节律不规则,心室波群的极性及振幅呈时相性变化,每隔5~20个心动,QRS波的尖端即逐渐或突然倒转其方向,形成了围绕基线QRS波上下扭转的形态(见图)上述室速波形的扭转形态不一定在所有导联中均能见到,故最好采用多导联同步描记以显示此种现象。每次心动过速发作时间为数秒至数十秒,可自行终止,但极易复发。如不及时治疗,此种反复发作过程可持续并进展为室颤。


三、诊断


心电图改变:QTc≥480ms,尖端扭转型室速,T波改变,3个导联T波切迹,心率缓慢;临床表现:用力或非用力时晕厥,有明确的LQT的家族史,直系亲属中年龄<30岁有难以解释的心原性猝死。典型TdP的诊断并不困难,发作期间心电图显示QT间期延长,发作时的心电图须与一般的室速或室颤相鉴别:一般室速表现为一系列形态几乎恒定的宽大QRS波群,ST段与T波可以辨认,发作往往不会自行终止,一般室速也可以有RonT室早诱发,但室早联律间期较短。心室颤动时无法辨认波群及ST段与T波,发作持续可导致死亡。


服用精神药物的个体QTc间期在原有基础上升30―60ms时,应考虑引起药源性心律不齐的危险性,对于男性,QTc间期少于430ms属于正常,430―450ms属于临界值,超过450ms属间期延长;而对于女性,QTc间期少于450ms属于正常,450―470ms属于临界值,超过470ms属QTc间期延长应予以足够重视。精神病人治疗期间表现为阵发性晕厥、抽搐、心电图有相应的变化等应考虑TdP发作的可能。


四、治疗


间歇依赖性TdP的治疗


1.解除病因或诱因 停用诱发QT间期延长的药物,纠正电解质紊乱,对明显的心动过缓进行治疗。药源性QT延长和TdP处理,应立即停用抗抑郁剂或抗精神病药物,以及其他可能引起QTc延长的药物。


2.提高基础心率 可用心房或心室调搏(≥110次/min),或用异丙肾上腺素静脉滴注或阿托品注射(100次/min)。调搏治疗:在房室传导正常的患者,以心房调搏最好,可最大程度地减少心室复极差异,缩短QT间期,并可避免由于心室插管刺激心室,短期食管调搏也可奏效,调搏的最终目的是提高心率,治疗一般持续到病因纠正为止。异丙肾上腺素:可缩短QT间期及提高基础心率,心室复极差异减少。可用静脉注射方法,调节剂量使心室率维持在90~110次/min,治疗期间须严密观察,随时调节剂量。有心肌缺血及高血压者为相对禁忌症。阿托品有类似作用,但疗效欠佳,不宜持续应用。


3.静脉补钾和补镁 钾离子与复极过程密切有关,低钾可使细胞膜对钾的通透性降低,复极延迟。可用氯化钾静脉滴注,钾盐总量据缺钾程度而定。硫酸镁虽不直接缩短QT间期及影响心率,但可激活细胞膜上ATP酶而使复极均匀化,抑制后除极,改变不应期及改善心肌代谢。对TdP伴高血压、心衰、房室传导阻滞者有效,对不宜用异丙肾上腺素又无条件调搏者尤为适宜。将硫酸镁加入葡萄糖液40ml中静脉推注,以后可静脉维持,以3~20mg/min持续静滴。


4.其他 禁用Ⅰa、Ⅰc、Ⅲ类抗心律失常药,禁用奎尼丁、双异丙吡胺、胺碘酮、普鲁帕酮、维拉帕米等药物治疗TdP。可试用Ⅰb类,如利多卡因1―3mg/kg静滴。扭转型室速持续发作时,应按心脏骤停原则治疗,包括胸外按压、人工呼吸等,有室颤倾向者,可使用电复律,但由于电击本身可使心肌钾丢失,使发作加重,故应避免反复电击。对顽固发作且用药矛盾的严重心动过缓、严重传导阻滞者,宜安装永久调搏器。


五、药源性QT延长和TdP的预防


  已有心血管疾病者应慎用抗抑郁剂与抗精神病药物,尤其是心功能减退者;有低血钾者尤其应该禁用,并及时纠正低血钾或低血镁;对女性、老年人,以及心功能较差和肝肾功能异常者,或患者亲属有QT间期延长综合征者,应尽量选择危险度较低的新型抗抑郁剂SSRIs、SNRIs,或非经典抗精神病药奥氮平等不良反应较少的药物,同时应及时观察其心电图的演变,一旦发现QTc延长,或者突然发生不能解释的晕厥,宜立即停药并采取适当措施;避免多种药物联合用药,特别是联用其它QT延长药或肝细胞色素P450CYP3A4同工酶抑制剂。


预防


1.有心脏疾患的病人,在接受精神治疗期间,应尽量避开服用损害心功能的精神药物,如果治疗需要,亦应选择对心脏副反应轻微的精神药物。


2.服药期间病人应定期检测心电图等各相关指标,让家属也了解服药注意事项,协同病人一起观察心功能有无异常。


3.年老体弱的病人须密切观察用药反应,感觉胸闷、心慌不适时,及时告知医生,调整剂量或改服其他药物。


4.长期用药的病人对药物副反应仍不可掉以轻心,需仔细和持续观察,以发现早期征象,早期诊治。


综上所述,抗精神病药物虽然对精神分裂症的疗效为大家所公认,但其严重的不良反应对病人造成的危害应引起医生所重视, 特别是具有以下情况者


1、病人的躯体情况不佳,如长期营养不良,脱水,极度的兴奋后。


2、伴有严重的躯体疾病,如心血管疾病,胰腺炎以及肝胆疾患。


3、可疑有脑器质性疾病


4、糖尿病及其他代谢性疾病


参考文献


1, Rene Thomassen, Jan P. Vandenbroucke and Frits R.Rosendall  Antipsychotic Medicatoin and Venous thrombosis   British Journal of Psychiatry(2001),179,63-64


2, Modai,Ilan MD;Hirschmann, Shmuel MD: Sudden Death in Patients Receiving Clozapine :A Preliminary Investigation  Journal of Pschopharmocology Volume 20(3) June 2000 325-327


3,Gwen L Zornbeerg, Hershel Jick  Antipsychotic drug use and risk of first-time idiopathic venous thromboemblism: a case- control study  The Lancet. Vol 356 October 7, 2000


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5, Wayne A. Ray, Ph.D., Cecilia P. Chung, M.D., M.P.H., Katherine T. Murray, M.D., Kathi Hall, B.S., and C. Michael Stein, M.B., Ch.B. Atypical Antipsychotic Drugs and the Risk of Sudden Cardiac Death  N Engl J Med 2009; 360:225-235January 15, 2009


                

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