张玉 主治医师  讲师
    出诊医院: 中国人民解放军火箭军总医院 胃食管反流病中心
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什么是嗜酸细胞性食管炎?

    发布时间:2016-02-04    编辑:张玉
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  在欧美国家中,嗜酸细胞性食管炎(EoE)是导致儿童喂养障碍、成人吞咽困难和食物嵌塞的常见疾病。
  定义及鉴别诊断
  最初的观点认为食管嗜酸性粒细胞增多是胃食管反流病(GERD)的病理学表现形式。然而在上世纪 90 年代中期,有经验的临床医师发现食管嗜酸性粒细胞增多亦可出现于有其他症状而非反流症状的患者,且抑酸药或抗反流治疗并不能改善上述患者的临床症状或组织学异常,由此推论上述患者所患疾病可能有别于 GERD,为一种独立的疾病。然而,EoE 尚无明确的诊断标准。
  近期研究认为 EoE 是一种免疫介导或抗体介导的慢性食管疾病,其主要特征为食管功能障碍相关症状和嗜酸性粒细胞为主的炎症。目前认为介导 EoE 的主要抗原来自食物。
  临床上确诊 EoE 主要包含下述三方面:
  1、 症状包括但不限于:发生于儿童群体的喂养障碍、呕吐和腹痛以及发生于青少年或成人群体的吞咽困难和食物嵌塞;
  2、 食管黏膜的嗜酸性粒细胞 >15 个 /HPF;
  3、 需排除可导致上述临床表现及组织学改变的其他疾病(GERD、寄生虫感染、变应性血管炎、食管平滑肌瘤及食管克罗恩病)。其中最主要的是应与 GERD 相鉴别,由于尚无检查方法可以明确鉴别 GERD 与 EoE,故难以除外 GERD。
  发病机制
  通过多年的研究发现,EoE 是环境因素作用于具有遗传易感体质的患者后,食管屏障功能发生改变,并产生一系列免疫学改变的一种疾病,具体如下:
  1、环境因素:剖腹产儿、早产儿、婴儿期使用抗菌药物、食物过敏、缺乏母乳喂养和居住在低人口密度的地区。
  2、性别:男性 EoE 的发生率明显高于女性。此外,EoE 也与遗传明显相关,全基因组关联分析发现其与三个基因有关。
  3、 EoE 患者存在食管上皮间隙扩张、屏障功能改变、屏障相关蛋白和粘附分子的下调;食管通透性发生改变,食管黏膜抗原呈递的机会增加,趋化嗜酸性粒细胞的增多。
  4、 EoE 由 Th2 细胞介导并主要由食物抗原诱发;导致 EoE 发生的主要过敏反应为非 IgE 相关的过敏反应,有研究发现,食物特异性的 IgG4 存在于食管上皮细胞,且在 EoE 患者中对 4 种最常见的食物抗原有反应。
  临床特点
  1、 流行病学
  EoE 可影响所有年龄段的人群,但主要影响白人男性,该病的患病率在欧美国家大约在 0.01% 至 0.05% 之间,在亚洲的发病率呈上升趋势。此外,患有特应性疾病如哮喘、湿疹、过敏性鼻炎及食物过敏等个人史或家族史的人群更易患病。
  2、 临床表现
  儿童患者可能有多种非特异性症状,包括喂养困难、恶心、呕吐、烧心及生长发育障碍。相反,青少年和成人患者常出现吞咽困难和部分食物嵌塞的症状。此外,不同年龄段的患者可能有共同症状(如慢性反流症状)。
  患者可能通过改变生活习惯(如缓慢进食、使用调味酱润滑食物、进食同时饮水以及避免进食药片和可导致吞咽困难的食物等)逐渐适应吞咽困难,此种情形下医生可能会低估症状的严重程度。在某些罕见病例中,EoE 患者可在食物嵌塞后出现强烈的呕吐及自发性食管破裂。30% 的成年患者饮酒后出现烧心。
  3、 影像学表现
  内镜和 X 线造影是评估 EoE 患者食管状态的重要辅助方法。EoE 患者内镜下最常见的表现是白斑(代表嗜酸粒细胞渗出)、黏膜水肿、线状裂隙、食管环和食管狭窄。最近,一种经过验证的内镜评分系统(EFERFS)面世,该系统可对 EoE 征象(水肿、食管环、渗出、裂隙以及狭窄)进行标准化评分。
  随着对疾病认识的逐渐深入促进了钡剂造影在吞咽困难患者中的应用。与在 GERD 患者中发现的食管远端局限性狭窄不同,EoE 患者的食管狭窄呈锥形且累及范围更广。需要指出的是,EoE 患者的食管狭窄征象在内镜下不明显,却在钡剂造影下十分明显。
  4、 组织学特征
  EoE 最具特征性的组织学表现为食管黏膜嗜酸性粒细胞数目明显增多(图 1),每高倍镜视野下发现至少 15 个嗜酸性细胞的临界值用于诊断 EoE 可达到接近 100% 的敏感性和 96% 的特异性,然而亦有研究描述了较低水平的嗜酸性粒细胞和表型特点的 EoE 患者。
  特征性但非确诊性的病理学特点包括嗜酸性粒细胞聚集、微小脓肿以及嗜酸性粒细胞沿管腔表面分布。其他病理改变包括细胞间隙增大、钉突延长以及基底细胞增生(图 1)。此外,病变的上皮表面其他炎症细胞(包括淋巴细胞、肥大细胞以及嗜碱性粒细胞)数目亦有所增加。
  5、 相关并发症和疾病
  EoE 相关的并发症包括食管狭窄、食物嵌塞、穿孔及营养不良,但并不发生癌变。此外,与 EoE 相关的疾病状态包括结缔组织病、乳糜泻和克罗恩病。
  治疗方法
  EoE 患者临床表现与组织学表现的严重程度可能并不一致,因此,对疾病活动性的多重评估显得尤为重要。因此,短期治疗目标包括缓解症状、控制炎症以及恢复食管功能。有三种治疗方案可以达到上述目标:饮食、药物和扩张术。在条件允许的情况下,可集中多学科专家意见进行治疗,包括胃肠病学家、变态反应学家以及营养学家。
  1、 饮食疗法
  早在 1995 年,一项小型研究应用仅含氨基酸的要素饮食对 10 例 EoE 患儿进行治疗,结果显示患儿的临床症状和组织学异常明显改善,但恢复正常饮食后患儿疾病复发。随后进行了较多大型的相似研究,结果显示患者对该疗法几乎完全应答,因此目前饮食疗法已成为 EoE 的常规治疗方法。
  然而,由于要素饮食具有花费高、口味不佳等问题,促进了其他两种饮食疗法的发展(表 1)。变态反应科医师使用皮肤点刺试验、斑贴试验以及血清特异性 IgE 测定等方法进行靶向食物剔除,该方法在儿童患者中取得了满意的效果。然而,最近的研究发现该方法未能达到预期效果,仅 45% 的患者持续应答。
  经验性饮食剔除疗法不依赖于食物过敏测试,而是通过剔除 6 种最常见的食物过敏原(小麦、牛奶、大豆、坚果类、蛋类和海鲜)进行治疗。研究表明,该疗法在 6 周内对患儿和成年患者的临床症状和组织学异常的改善率分别达到 74% 和 64%。
  虽然饮食治疗已在临床上取得了巨大成功,但仍存在一些问题。例如,内镜下活检是迄今为止评估组织学应答的唯一可靠方法,故在确定导致患者发生 EoE 的食物过敏原时需行多次内镜检查。此外,食物剔除疗法可导致食物花费增加、患者依从性差以及营养不良等问题。
  2、 药物疗法
  (1)质子泵抑制剂
  质子泵抑制剂可能在疑诊 EoE 患者的诊断性评估中以及在疾病的治疗中起作用。
  首先,以 EoE 患者是否对质子泵抑制剂应答作为将 GERD 从 EoE 中鉴别开来的唯一标准。其次,明确 EoE 诊断的患者并发症状性 GERD 后使用质子泵抑制剂进行治疗也有应答,可改善患者的症状。最后,体外研究表明质子泵抑制剂可减少食管上皮分泌细胞因子,且该效应独立于其抑酸机制,提示质子泵抑制剂可能具有抗炎效果。
  (2)局部糖皮质激素
  糖皮质激素针对 EoE 的主要发病机制起作用。首先,糖皮质激素可通过减少炎症细胞来减少食管纤维化。此外,糖皮质激素治疗可以逆转升高的 IL-13 mRNA 水平。尽管 FDA 尚未批准糖皮激素作为 EoE 的治疗药物,但口服氟替卡松已经成为了临床上治疗 EoE 的主要药物治疗方法。
  局部糖皮质激素疗法在 2 周至 12 周内的临床症状缓解率和组织学异常的改善率可达 53% 至 95%,亦可减少食物嵌塞等症状的发生。糖皮质激素潜在的副反应包括局部真菌感染、肾上腺皮质轴抑制、骨质疏松以及生长发育迟滞。
  3、 食管扩张术
  在年长儿和成人群体中,食管扩张术常用于缓解 EoE 所致的食管狭窄。虽然早期的报道认为食管扩张术与各种并发症的发生率升高相关,然而综合一些大型病例报道的研究发现食管扩张术后穿孔率小于 1%。食管扩张术虽然可以改善 EoE 患者的症状,但不能阻止疾病的进展。
  4、 长期维持治疗
  由于 EoE 不是癌前病变且不影响患者寿命,因此,是否需行长期维持治疗的问题仍有争议。对于大部分患者而言,EoE 是一种慢性疾病,停止治疗时症状可再次出现并影响患者生活质量,甚至出现并发症。因此,EoE 患者可能需要长期维持治疗。
  总结
  自 20 余年前确定 EoE 为单独的一种疾病后,经多年的临床实践和研究,对 EoE 的临床表现、基本发病机制和有效治疗方法的认识日臻成熟。需要进一步研究 EoE 的分子特征以制定新的治疗策略,并需对长期维持治疗的有效性和安全性进行评估。

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