出诊医院: 上海东方肝胆外科医院 肝胆外科
加入收藏

结直肠癌肝转移治疗的若干问题

    发布时间:2010-03-10    编辑:郑亚新
        浏览量:49309

  结直肠癌是人类最常见的恶性肿瘤之一。在我国乃至世界范围内,结直肠癌为第三位常见癌症,在上海市,结直肠癌在男性市民中发病率仅次于肺癌,女性仅次于乳腺癌,列第二位。据上海市肿瘤研究所统计资料,在过去的20年间,上海市区结直肠癌发病人数翻了一番:1986年上海市区结直肠癌新发病例1546例,2006年新发病例为3290例。
  结直肠癌最常见的转移部位是肝脏。约25%的患者在诊断为结直肠癌时就已经发现肝脏内有转移病灶;35~55%结直肠癌患者迟早将出现肝转移,其中2/3患者最终死于肝转移。据美国癌症协会的数据:2009年美国结直肠癌新病人146,970人,肝转移病人75,000人, 49,920人死于结直肠癌。
  结直肠癌肝转移的治疗迄今依然是令人困惑、极具挑战的问题。资料表明,合并肝转移的结直肠癌病人若无治疗,中位生存仅6~12月,未切除而行化疗者,中位生存12~24月,转移灶根治性切除者,中位生存35~58月。根治性手术切除是病人获得所谓“治愈性治疗”的主要途径,近十年的数据显示,肝转移获得切除后的病人5年生存率已近60%,而不切除或无法切除的病人,5年生存率为0-5%。因此,手术切除与否,结果截然不同。
  其他治愈性治疗方法还有“消融”(或称“毁损”),即用射频、冷冻、微波等方法彻底摧毁肝内病灶,
  随着肝脏外科技术的进步,转移肿瘤在肝脏内的部位已经不再是肝外科医生所担心的问题,肝脏外科医生所考虑的问题是,所有肿瘤可否一次或分次彻底摧毁(切除或消融)?术后剩余肝脏的体积和功能是否足够?因此,转移灶有可能被切除的所有病人都是有手术适应征的病人,可一次性切除,也可分次切除,除非有手术禁忌症。手术切除的原则是,残余肝脏的容积在功能上足够维持病人生存。一般而言,正常肝脏保留30%应该足够,而有肝损伤的肝脏(比如大剂量化疗后)须保留40%,有的肝硬化的肝脏:40~50% 。当然,肝容积并非完全反应肝功能储备,通常需要做其他检查,以求对肝功能储备做更全面的了解。
  何谓“根治性切除”?
  既往有人提出,切缘距肿瘤边缘1厘米或1厘米以上才是根治性切除。也就是说,1cm切缘是必须的。后续的研究发现,“镜下阴性切缘”,即显微镜下切缘没有癌细胞,是预后之关键,而切缘宽度与是否复发,与生存期长短无关。没有肿瘤残留(即R0切除),病人中位生存期46月,有肿瘤残留,中位生存24月,差异显著。
  术中超声的意义
  术中超声就是手术中应用超声波探查肝脏。其敏感性高于目前所有术前影像学检查。应用高分辨探头,可发现肝内3~4mm的微小病灶,可以准确评估病灶与血管、胆管重要结构之关系,对术中决策有重要影响。10~12%病例至少可发现1个术前没有发现的病灶;使用术中超声后,68%的手术方案需要改变。目前,我们的常规步骤之一,就是手术打开腹腔后做术中肝脏超声检查。
  化疗在结直肠癌肝转移治疗中的意义
  近年来,化放疗在结直肠癌肝转移的治疗中具有越来越重要的地位。几宗大规模临床试验证实:一些原本不可切除的肝内转移灶,(约10-20%的病人)经化疗后缩小成为可切除病灶,切除后的效果与原本就可切除的病人相似;一些原本就可切除的肝内转移灶先化疗后切除,可减少局部复发的机会,患者生存期得以延长;切除后化疗也是肝转移治疗中的常用方法,目的是控制局部复发,延长患者生存。
  化疗还是预测病人能否获得长期生存的一个独立的预测指标。化疗有效的病人经手术切除肝内转移灶后5年生存率(37%)比化疗无效病人(8%)高。
  部分病人通过化疗后肝内病灶经CT等检查可见明显缩小,甚至完全消失。医生通常追求的是肿瘤缩小、原本不可切除变得可切除即可,不追求肿瘤消失。因为即使病灶已不可见,只有极少数(<4%)转移灶中的肿瘤细胞完全被杀灭,大部分病人尽管CT等影像学检查肝内已看不见肿瘤,但是原病灶中的肿瘤细胞可能会卷土重来。另一方面,一旦CT、PET或术中B超已难以发现病灶,外科医生准确切除肿瘤将会十分困难,增加术后复发的可能性。况且,为达到肿瘤“消失”常需过度化疗,无疑将增加化疗药物对肝脏的损害,一旦日后还是需要施行手术,手术风险将增大,手术并发症发生率可能会增加。所以,化疗效果好、肿瘤缩小至可以切除,应该当机立断选择手术切除。
  分子靶向治疗
  所谓分子靶向治疗其实就是针对与肿瘤细胞生长、增殖相关的特定的重要分子环节,实施有力的定点打击,从而阻断肿瘤生长、增殖,或诱导肿瘤细胞走向凋亡。常用的结直肠癌靶向治疗药物有:一、贝伐单抗(Bevacizamab,Avastin),为重组人源化抗 VEGF抗体,2004.12.26获美国FDA批准,与化疗联用,成为一线用药,可增加病理性缓解率,降低肿瘤细胞活性。其半衰期为20天(11~50天),如在手术前用药,在最后一剂用药6~8周后方可手术,否则易于出现出血、瘘、切口不愈合、肝再生受阻等情况。二、西妥昔单抗(Cetuximab,Erbitux爱必妥),三、帕尼单抗 (Panitumumab, Vectibix维克替比),EGFR抗体,抑制肿瘤细胞增殖,迁移及促进癌细胞凋亡。
  抢救性治疗
  部分病人对化疗抵抗,常用的化疗方案均无效时,加用爱必妥等靶向治疗药物可能有效,称为抢救性治疗。约7%原本化疗无效者,经抢救性治疗后肿瘤缩小,达到切除目的。
  肝转移灶的分批次切除(序贯切除)
  肝内多发转移灶,无法一次手术切除,可分批次切除。通常的做法是,先行术前化疗,然后择期完全切除(或联合射频消融)左肝病灶,同时行右肝门静脉栓塞或结扎(PVE或PVL),或同时把左右半肝的肝实质分离(ALPPS),这些措施的目的,是促使对侧肝(左肝)增生。通常1-4周后想要保留下来的那部分肝脏的容积(FLR)可明显增加,这时候再把包含肿瘤的右半肝切除。
  射频消融治疗(RFA)的价值
  RFA通常与手术联合应用,是手术切除的补充,射频消融增加手术切除者数量,但不应完全替代手术切除。单纯的RFA后复发率高于手术切除,所以,能切除则切除,其总体预后要好于一味依靠RFA 。
  结直肠癌同时肝转移的处理
  约15~25%的结直肠癌病人在获得诊断时已出现同时肝转移,其中,约30%的病人原发灶(即结直肠癌)、肝转移灶均可切除。传统的处理方式是分阶段手术:大肠癌切除术 2~3个月后 肝切除术。新近,许多医生选择为病人做同期切除,即一次手术做两个部位的切除,认为这样做是安全的,避免病人承受两次手术的痛苦。可是,同期手术的创伤毕竟大些,究竟分次手术还是同期手术好,应该个体化决定手术方案,要结合肝转移的范围、切除肝的大小、医生的经验等通盘考虑。
  合并肝外转移的病人的处理
  既往一贯认为,结直肠癌肝转移又合并有肝外转移,是病人预后不良的征兆,是手术的绝对禁忌症。但近年来对此类病人越来越多地采取积极的手术治疗,即肝切除联合肝外转移灶的切除。如果能做到完全切除肝内外所有转移灶(R0切除),其长期生存率(29%)与仅有肝转移而无肝外转移行肝切除的病人(38%,p=0.072)相似。关键是能否做到没有残留地切除所有转移灶。不能做到完全彻底、有残留的切除(R1),病人的3年生存率(24%)明显低于完全切除(R0)的病人(45%)。近20年中有多个涉及肝外转移联合切除的大系列报告,5年生存率在20%-28%之间,这是不切除的病人所难以企及的。
  部分病例介绍
  病例甲,男,江苏农民。2002年5月(时年34岁)诊断降结肠癌在当地医院行左半结肠根治性切除术,术后化疗6疗程,2004年2月复查,发现肝右叶巨大转移灶,并腹膜后转移,辗转江苏多家医院,经介入治疗(TACE)、无水酒精注射、全身化疗等治疗均无效,肿瘤渐增大,出现上腹部持续胀痛。2004年10月,因上腹部胀痛渐重,来我院求诊。于2004年10月4日在我院行右半肝切除联合腹膜后转移灶切除,术后未行任何治疗,3个月后重新开始重体力劳动,现无瘤生存已超过10年。
  病例乙,男,上海市人。诊断为直肠癌于2005年5月10日(时年50岁)。在本院行直肠癌根治术(Dixon术),术后化疗。05年12月5日诊断肝转移癌行肝部分切除术,2008年4月发现右肺转移,于2008年4月22日行肺叶切除。现已生存超过9年。
  病例丙,女,上海市人。 2007年4月13日(时年64岁)。诊断升结肠癌合并同时肝转移,2007.04.18在复旦大学肿瘤医院行右半结肠切除,术后化疗2疗程(奥沙利铂+希罗达),肝内转移灶明显缩小,于2007年7月17日在我院行肝切除术,术后继续化疗6疗程,其间加用贝伐单抗(靶向治疗)两次。现生存7年半。
  病例丁,男,57岁,上海市人。2008年8月诊断直肠癌,外院行放、化疗3个月,直肠癌原发灶增大,证明放、化疗抵抗,于2008年12月9日 外院行直肠癌根治术(Mile’ s 术)。2009年5月复查发现肝内多发转移灶,肝内转移灶增大、增多。患者胃部胀痛不适,症状渐加重。CT示肝内病灶共7个,其中一病灶直径3cm,位于第二肝门,肝中静脉根部与下腔静脉夹角内。2009年8月25日本院行肝切除术。术中B超发现一个CT未能显示的小病灶,共切除肝内转移肿瘤8个,术后顺利恢复,上腹部胀痛症状消失。2009年12月9日复查发现肝右叶复发病灶,直径约1.5cm,同年12月24日行B超引导下射频消融(RFA),至今两次复查CT、多次超声检查未见复发,已恢复工作。

    擅长:消化道疾病的内镜下诊疗,胆道及胰腺疾病的ERCP诊疗
    擅长:肝胆外科疾病的手术治疗、肝脏移植及肿瘤的体内伽玛刀治疗
    擅长:肝胆肿瘤诊治和肝移植
    擅长:复杂疑难胆道系统疾病、尤其是各种肝门区疾病的外科治疗
    擅长:胆道肿瘤(肝内胆管癌、肝门部胆管癌、壶腹周围癌、胆囊癌)手术为主的综合治疗(手术根治、腹腔热灌注化疗、精准放化疗); 胆道损伤,胆总管囊肿、胆管结石、多次胆道术后再手术; 肝癌胆管癌栓伴黄疸; 胰头及胰体尾肿瘤的诊治; 终末期肝病肝移植手术。
    擅长:  肝胆疾病的诊治。
    擅长:肝胆外科疾病的诊治,尤其是复杂肝癌的外科治疗
    擅长:肝胆疾病的各种外科手术治疗,尤其肝癌、肝血管瘤等疾病的外科手术治疗
    擅长:胆道外科疾病的诊断与治疗
    擅长:肝脏良恶性肿瘤疾病的手术治疗,尤其是临近大血管的肿瘤切除