谢尧 主任医师  教授
    出诊医院: 首都医科大学附属北京地坛医院 肝病中心
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如何评价聚乙二醇干扰素延长疗程治疗慢乙肝?

    发布时间:2014-02-11    编辑:谢尧
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  慢性乙型肝炎的抗病毒治疗临床研究已走过10余年历史,特别是上市及应用于慢性乙型肝炎的临床治疗以来,以聚乙二醇干扰素α 2a为代表的干扰素抗乙肝病毒的治疗和疗效取得长足进展,并不断改进慢性乙型肝炎治疗的理念,具有里程碑式的意义,把当初的HB V DNA应答,提高到HBeAg血清学转换,再到HBsAg消失和血清学转换,并进一步提高到停止治疗后长期的病毒应答、HBeAg血清学转换和HBsAg消失/血清学转换,特别是持久免疫控制的概念提出,为慢性乙型肝炎的抗病毒治疗提出了名确的目标,持久免疫控制即通过干扰素治疗后,即使停止治疗,机体免疫仍能对病毒的复制持续的抑制和肝脏炎症的静止,如患者的免疫能进一步持续对病毒感染细胞进行清除,则可使患者最终获得临床治愈。

  干扰素治疗中病毒感染肝细胞清除差异:

  慢性乙型肝炎的干扰素抗病毒治疗疗效依赖于宿主免疫功能,由于患者遗传背景、免疫状态和病毒等存在的差异,在干扰素治疗过程中,血清HBV的清除速度、病毒感染肝细胞清除速度和HBV cccDNA的半衰期存在差异,甚至差异非常显著,因此,每位患者是否能通过干扰素治疗达到免疫控制或达到免疫控制所需要的时间不尽相同。有研究显示,在自然感染状态下,HBeAg阳性HBV感染者血液中HBV的半衰期为4~224分钟(平均46分钟),而在聚乙二醇干扰素a-2b联合拉米夫定治疗HBeAg阴性患者,血液中游离病毒的半衰期为2.4~69.2小时,病毒感染细胞的半衰期为2.5~75天,而在猩猩急性HBV肝炎的的恢复中,HBV cccDNA半衰期为0.6~8天。由此可知,慢性乙型肝炎患者干扰素治疗达到免疫控制的时间有10~20被之差。

  为追求更高的治疗目标,需要延长干扰素治疗:

  众多的临床研究结果显示,持久免疫控制(在病毒复制持续抑制基础上的HBeAg血清学转换、HBsAg消失)的患者可显著降低肝硬化和肝癌的发生率,改善生活质量和延长生存期,对慢性HBV感染患者的长期队列研究结果显示,唯一能给慢性HBV感染个体带来长期良好结局的指标是HBsAg消失。HBsAg的消失被认为“临床治愈”,是慢性乙型肝炎抗病毒治疗所追求的终极目标。

  干扰素治疗后获得免疫控制的基础是通过干扰素治疗将病毒感染的肝细胞清除到一定程度,并在停止治疗后能持续抑制病毒复制并进一步清除感染细胞。免疫控制及其实现包含有三层内容:1)无论HBeAg阳性还是阴性患者,必须有持续的病毒应答;2)在HBeAg阳性患者有持久的HBeAg血清学转换;3)无论HBeAg阳性还是阴性患者,理想的治疗终点是HBsAg消失或血清学转换。而在这三层内容中,对绝大多数患者,临床以追求HBeAg血清学转换、又以HBsAg消失/血清学转换最为重要,因为是肝细胞内的HBV cccDNA数量极其转录活性决定了HBeAg和HBsAg含量,血清HBsAg含量与肝脏内HBV cccDNA含量显著相关。在干扰素治疗期间的血清HBV DNA阴转、HBeAg血清学转换盒HBsAg消失为逐步实现,应当在治疗中根据患者的疗效不断追求更高目标。

  临床实践证明,延长治疗可提高患者疗效:

  在临床实践中,众多的研究结果表明,在HBeAg阳性慢性乙型肝炎,延长疗程可显著提高HBeAg血清学转换,提高HBsAg消失率。Janssen等将普通治疗16周未获得HBeAg血清学转换的患者进行停止治疗和继续治疗至32周,结果停止治疗者的HBeAg血清转换发生率为12%,而治疗至32周的HBeAg血清学转换获得率为28%,对治疗16周HBV DNA载量下降到10pg/ml者,治疗至32周的HBeAg转换率为52%。 Zhu YY研究比较了聚乙二醇干扰素α-2a治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者48周和72周的疗效,研究结果显示,治疗72周患者的HBeAg血清转化率和HBsAg消失率分别为57.6%和36.4%,显著高于治疗48周的患者(HBeAg血清转化率和HBsAg消失率分别为39.6%和15.1%)(p=0.009,p=0.023) ,显示长疗程可以提高HBeAg血清转化率和HBsAg消失率。Zhu及其同事对聚乙二醇干扰素α-2a治疗48周达到105拷贝/ml以下但未发生HBeAg的HBeAg阳性患者分为两组,一组继续治疗24周,另一组停止治疗,比较72周时的疗效,结果显示,继续治疗至72周的患者的HBeAg血清转化率为31%,HBsAg消失率为19%,但停止治疗者,72周时无患者发生HBeAg血清学转换和HBsAg消失,表明治疗48周仅有HBV DNA应答而未获得HBeAg血清学转换的患者的,更应延长治疗时间。Chen等对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,延长聚乙二醇干扰素α-2a治疗至72周,可将持续病毒应答率由48周的63.3%提高到88.9%,HBsAg消失率由13.3%提高到30.6%,同样表明,延长治疗可显著提高HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的疗效。而对于难治的基因D型HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,将疗程由治疗48周延长治疗至96周,可使停药后1年时的持续病毒应答率由12%提高至29%,并有6%的患者获得HBsAg消失。在聚乙二醇干扰素α-2a联合核苷(酸)类似物治疗HBeAg阳性患者的延长治疗研究中,Cao等的研究结果显示,无论是联合阿德福韦酯还是联合拉米夫定,96周的HBsAg消失率均显著高于治疗48周的患者。以上结果均表明,无论对HBeAg阳性还是阴性患者,在以聚乙二醇干扰素α-2a为基础的抗病毒治疗中,延长干扰素的治疗时间,无论从提高持续病毒应答率、提高HBeAg血清学转换还是HBsAg消失率等方面评价,都可以显著提高患者的疗效。

  应答良好患者,为追求更高治疗目标,更应延长疗程:

  对于谁需要延长疗程可能是临床实践中更加重要的问题,在以往的研究,治疗过程中指标的变化,特别是HBsAg水平的变化可以预测治疗后持续病毒应答、HBeAg血清学或HBsAg消失的获得,而治疗中应答差者则难以达到免疫控制的目的,主张及时改变治疗方案。虽然治疗中HBsAg水平的下降幅度可以预测持续免疫控制的获得,但只是预测在固定的一段治疗时间内,而在临床实践中,并不都是这样,很多的患者在治疗48周时间时,虽然有较好的应答,但未能达到治疗目的,对这些患者则更加需要延长治疗。在李明慧及其同事的研究中,对聚乙二醇干扰素α-2a治疗48周而且HBsAg水平达到<200IU/ml的慢性乙型肝炎患者进行延长治疗,观察HBsAg消失率,结果显示,在所有217例治疗患者中,13.4%(29)获得HBsAg消失/HBsAg血清学转换,治疗时间75.4±42.8周,其中82.8%的HBsAg消失发生在治疗48周时间以上。而148例HBeAg阳性患者中,获得HBsAg消失/血清学转换的患者(14/148)的治疗时间均>48周,提示对聚乙二醇干扰素α-2a治疗HBV DNA和HBsAg应答良好的患者为了最大机率的获得免疫控制目标,更需要延长治疗。Lamprteico P等比较研究聚乙二醇干扰素α-2a治疗治疗24周时HBsAg水平下降幅度大于10%和小于10%的HBeAg阴性、基因D型的慢性乙型肝炎患者治疗48周和96周,并在停药后1年时的持续病毒率。结果显示,对治疗24周HBsAg水平下降>10%,治疗48周的持续病毒应答率仅为17%,显著低于治疗96周为58%,而治疗24周HBsAg水平下降<10%的患者,治疗48周和96周的持续病毒应答率分别为9%和12%,结果也显示,治疗中应答良好患者,为获得更高的治疗,更需要延长治疗。

  总之,由于慢性乙型肝炎患者干扰素治疗中在游离病毒的清除、病毒感染肝细胞的清除和肝脏HBV cccDNA的清除半衰期存在巨大差异;患者的治疗,特别是以干扰素为基础的抗病毒治疗已经以是否达到持久免疫控制为判定是否能停药的标准,治疗应答良好的患者为了追求更高的免疫控制目标,甚至获得“临床治愈”等多方面因素的影响,更多的患者需要通过延长治疗来实现目标,个体化的治疗可使患者获得免疫控制的机会最大化。

    擅长:病毒性肝炎的抗病毒治疗,尤其在肝炎抗病毒、抗纤维化的治疗以及肝病合并其他内科疾病的综合治疗上有独到的经验
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