瘙痒是皮肤科最常见的临床症状。肝脏、肾脏疾病和各种癌症也可以并发瘙痒。瘙痒的起因可以是较轻的皮肤病，也可以是较重的中枢神经系统病变，如多发性硬化和脑梗塞。人们对瘙痒的病理生理学认识还存在一些空白，但是人们认为瘙痒可以引起搔抓行为，搔抓是人们对不愉快或者有害刺激的高度保守性反应。对瘙痒病理生理认识的不足使得人们采取很多没有理论依据的干预措施，治疗这个使人痛苦的并发症。在此章节我们回顾抗惊厥药治疗瘙痒,在表格1.1中提供了用抗惊厥药治疗瘙痒的已经发表的实验研究。上海交通大学医学院附属第九人民医院疼痛科李启芳

　　1.1瘙痒的神经生理学机制

　　人们已经证实刺激多觉（即可以同时对多种刺激做出反应）伤害感受器（即可以对伤害性刺激做出反应的感觉神经纤维）可以导致瘙痒。只对组胺产生反应的神经元被定义为传导瘙痒神经元 。

　　人们已经将功能性磁共振成像(fMRI)s和正电子成像术(PET)应用于探索变应原和致痒剂组胺刺激后产生的激活区。多个研究显示皮下注射组胺，可以导致志愿者大脑中枢系统的活化，其中包括与情绪处理有关的前扣带回皮质、脑岛、后扣带回皮质和与运动计划相关的基底核、辅助性前运动区。这些数据提供的视像描述解释了瘙痒的感觉输入和行为表现，然而，与某些自发性瘙痒相关的大脑区域我们仍然未知，例如病人内用药物时发生的瘙痒。

　　1.2瘙痒的行为学研究

　　临床研究中缺少方法学的总结也是瘙痒研究中的一个主要障碍。瘙痒是一种感觉，正是因为如此，很难对其直接定量；相对的，由瘙痒引起的搔抓行为则可以用相关的仪器进行测量，记录搔抓的程度，同时将其与其他躯体动作区分开来。这种仪器的原型就是搔抓活动监测系统（SAMS）。SAMS包括一个由电压薄膜构成的搔抓传感器，可以固定在手指甲或者指甲上假肢器官装置上。由指甲搔抓产生的减震信号，通过配置的电子仪器进行放大，传导和处理。这样就可以通过指甲上的压力薄膜，一种接触传感器，记录人们的搔抓行为。由仪器得到的搔抓数据可以按小时进行抽提和处理（HSA）。SAMS已经被人们应用于临床试验中，监测对胆汁淤积瘙痒的医疗干预，并能够明确的得到每个断点的数据，即搔抓的变化情况。使用压电技术，开发出了能让人们在日常生活中使用的便携式SAMS 。通过这种方法，人们可以系统收集行为学数据，比较不同病人群体的搔抓行为，近期这种方法也提供了很多有启发性的安慰剂效应的信息，直接影响了数据的分析，特别是对干预措施的止痒效果的评估。

　　表1.1部分已发表的抗惊厥药物治疗瘙痒经验

　　药物

　　原理

　　疗程

　　病例

　　病例数

　　研究设计

　　瘙痒评判方法

　　结果

　　参考文献

　　加巴喷丁

　　缓解神经痛

　　4个月

　　神经性瘙痒

　　1

　　病例报告

　　口述

　　高剂量时缓解瘙痒

　　24

　　加巴喷丁

　　缓解糖尿病神经病变患者瘙痒

　　4周

　　血液透析中尿毒症瘙痒

　　25

　　双盲随机安慰剂对照试验

　　VAS

　　瘙痒平均VAS改善从8.4到 1.2 (p = 0.0001)； 安慰剂组一半患者VAS降低50%

　　26

　　加巴喷丁

　　报道改善瘙痒

　　9个月

　　原因不明的瘙痒

　　2

　　病例

　　口述

　　瘙痒缓解

　　59

　　加巴喷丁

　　报道提高伤害性感受阈

　　4周

　　胆汁淤积性瘙痒

　　16

　　双盲随机安慰剂对照试验

　　VAS 和

　　HSA

　　与安慰剂组比较，VAS和瘙痒加重

　　16

　　拉莫三嗪

　　报道缓解神经痛

　　18个月

　　臂桡侧瘙痒

　　1

　　病例报告

　　口述

　　瘙痒缓解

　　57

　　苯巴比妥

　　动物实验改善肝脏外形

　　7-12个月

　　胆汁淤积性瘙痒

　　15

　　公开

　　口述

　　瘙痒缓解

　　22

　　普瑞巴林

　　报道如加巴喷丁改善神经痛

　　17天

　　西妥昔单抗诱导的瘙痒

　　1

　　病例报告

　　NRS

　　高剂量瘙痒缓解，NRS评分由9到3

　　60

　　普瑞巴林

　　降低神经元兴奋性

　　6个月

　　原因不明的慢性瘙痒

　　3

　　病例报告

　　VAS

　　高剂量瘙痒缓解，NRS评分由8到3

　　56

　　1.3抗惊厥药治疗瘙痒的原理

　　源于皮肤的瘙痒似乎是由外周致痒剂刺激特异性C纤维的游离神经末梢引起的。尽管‘搔抓-瘙痒循环’的具体神经传导通路还不是很明确，但是致痒剂的刺激是通过中枢神经系统处理后人们才会发生搔抓行为。瘙痒被认为是次级伤害性感受，主要伤害性感受是疼痛。疼痛和瘙痒之间的这种关系，为人们合理应用治疗神经痛的抗惊厥药物于瘙痒治疗提供了依据。

　　 1.4苯巴比妥

　　苯巴比妥可以诱导肝脏和微粒体的酶。它已用于治疗由于胆管分泌障碍，即胆汁淤积引起的瘙痒。有研究报道，应用苯巴比妥可以改善胆汁淤积病人肝脏的外形。苯巴比妥可以降低血清胆红素和血清胆汁酸水平，两者在胆汁淤积病人中浓度会大大升高，而且苯巴比妥可以促进肝脏将血清中的有机阴离子分泌到胆管中；苯巴比妥的利胆作用，可能有助于其止痒作用。苯巴比妥还可以作用于中枢神经系统γ-氨基丁胺（GABA）复合体，因此有些人认为，苯巴比妥的止痒效果可能与中枢镇静有关。

　　1.5加巴喷丁

　　加巴喷丁已经用于治疗臂桡侧瘙痒，继发于尿毒症的瘙痒，胆汁淤积性瘙痒,和烧伤创面愈合相关的瘙痒。加巴喷丁作为一种辅助性药物，用于治疗局部和全身强直阵挛性发作和带状疱疹后遗神经痛。加巴喷丁的药理机制还不完全清楚。它不是γ-氨基丁胺类似物。它作用于电压门控钙离子通道的α-2δ-1和α-2δ-2辅助性亚基的突触前表位，减少神经末梢钙离子内流引起的去极化，降低神经传导兴奋性。近期文献报道，加巴喷丁可以抑制电压门控钙离子通道的运输和离子通道在膜质上的表达，且通过作用于细胞内α-2亚基，而不是通过抑制钙电流，对突触间的神经递质的产生抑制作用。有报道，银屑病和瘙痒症患者，其皮肤各层神经肽和其受体的表达和分布都有所改变，包括P物质，降钙素相关肽（CGRP）和生长抑素。有一项研究显示，伴有瘙痒的银屑病患者，其血浆中CGRP的浓度与正常人相比明显增高。这些数据表明这些肽与瘙痒有关。降钙素基因相关肽是一种神经肽，介导瘙痒，加巴喷丁可以抑制它的释放。一个伤害感受的动物模型显示，纳洛酮可以逆转加巴喷丁的抗伤害感受的作用。这提示加巴喷丁可能通过阿片受体发挥其药效。

　　有报道显示，加巴喷丁可以增加CAI海马区神经元的超极化电流（Ih），减少动作电位的产生，降低神经元兴奋性。Ih通过大大降低输入电阻，显著影响海马区神经元的静止电位。因此，Ih增加，可以降低输入电阻，使细胞对突触输入的敏感性降低；因此，人们认为，加巴喷丁通过诱导增加Ih，保护CA1锥体细胞免于过度的突触活化或者自我激活。

　　加巴喷丁也可以提高对伤害感受的阈值,基于此原理，我们用加巴喷丁对16名胆汁淤积性瘙痒的女性患者，进行为期4周的双盲、随机、安慰剂对照试验。连续记录患者治疗前及至少治疗4周后48小时的HAS。用访谈及视觉模拟尺来评估瘙痒的程度。安慰剂干预可以降低HAS，而加巴喷丁可以提高HAS。这意味着视觉模拟评分法（VAS）在安慰剂干预组和一些加巴喷丁干预组的药效评价中，不是特别重要。

　　这项研究的数据结果令人惊讶。有报告显示服用安慰剂患者搔抓比加巴喷丁组轻,有报告显示服用安慰剂患者的搔抓行为持续下降，这表明安慰剂不但引起主观好转，也可以导致行为改变。相比之下，服用加巴喷丁组，有些患者瘙痒非但没有好转，搔抓反而比治疗前有所加重，平均VAS增高。近期对帕金森患者进行安慰剂干预研究，其结果与PET相同，安慰剂可以引起多巴胺释放，继而改善患者的临床症状，在加巴喷丁试验中，安慰剂干预导致的胆汁淤积性病人瘙痒改善，也可能与多巴胺的释放相关。这证实胆汁淤积性病人伴发的瘙痒，至少部分是由中枢阿片类递质增加引起的，这也是用麻醉药治疗此类瘙痒的基础。由此可见，中枢注射吗啡（如阿片类神经递质增加引起的瘙痒）引起的瘙痒类似于胆汁淤积性瘙痒，可以用氟哌利多，一种亲D2多巴样受体的短效镇痛剂，有效地缓解。神经安定药的即时药效与多巴胺相似，可以激活多巴胺神经元和多巴胺的释放。因此，如果氟哌利多可以减少中枢吗啡诱导的瘙痒，内源性多巴胺释放可以减少中枢阿片类物质介导的瘙痒（如胆汁淤积）。同样的，安慰剂活化黑质纹状体系统（如多巴胺释放），代表瘙痒刺激和搔抓的活化信号在神经系统基底神经节和大脑皮层间进行传递，从而减弱受试患者瘙痒感。有人曾提出，本研究中的活性药物，正如体外实验和行为学研究中报道的，加巴喷丁可能阻断了多巴胺的释放，从而妨碍了安慰剂效应。本研究的结果为胆汁淤积性瘙痒的研究开辟了新领域。另外，这些结果强调了瘙痒的研究中安慰剂效应的重要性，并强调，行为学方法的选择应包括在瘙痒治疗药物的临床试验中。

　　1.6普瑞巴林

　　普瑞巴林是一种相对较新的用于治疗神经痛的抗惊厥药物。有关使用加巴喷丁治疗瘙痒的临床经验显示，普瑞巴林有可能成为治疗瘙痒的一种新的备选方案。普瑞巴林是一种GAGB类似物。它选择性的与神经元电压门控的钙离子通道相结合，调节突触前神经递质的释放，进而调节神经活性，减少神经元的过度兴奋。有人推测普瑞巴林在慢性瘙痒中的疗效，与其能中和瘙痒慢性化过程中的中枢致敏有关。

　　1.7拉莫三嗪

　　有一病例报道，拉莫三嗪可以减轻神经性瘙痒。拉莫三嗪通过阻断钠离子和钙离子通道发挥其抗癫痫作用。文献报道，拉莫三嗪缓解神经痛，可能与其能阻断钠离子通道有关；这种降低疼痛阈值的过程可能与瘙痒相关。

　　总之，抗惊厥药物作为一种有效的替代方案用于治疗瘙痒，其数据并不是很充分；但是一些用客观的方法学进行的临床研究显示，近期市场上出售的一些抗惊厥药物的治疗效果还是很乐观的。本文中，加巴喷丁治疗胆汁淤积性瘙痒的疗效来源于安慰剂效应，因此临床研究应该使用行为学方法，尽量避免单一使用主观方法学。