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上消化道出血的原因，最常见的是消化性溃疡、食管-胃底静脉曲张破裂、急性糜烂出血性胃炎和胃癌，其他的原因包括以下几项。
第1，食管疾病，如食管贲门黏膜撕裂伤、食管癌、食管的损伤、食管炎以及食管憩室炎。
第2，胃十二指肠疾病，如息肉、胃间质瘤、门静脉高压性胃病、血管瘤、吻合口的溃疡。
第3，胆道出血，如胆管或胆囊结石、胆道蛔虫病、胆囊或胆管癌、胆道术后的损伤、肝癌、肝脓肿或者肝血管瘤破入胆道。
第4，胰腺疾病累及到十二指肠，如胰腺癌或者急性胰腺炎并发脓肿破溃，全身性的疾病也会发生上消化道出血，如血管性的疾病，包括系统性红斑狼疮、过敏性紫癜、动脉粥样硬化、血液病，如血友病、原发性血小板减少性紫癜、白血病、DIC以及其他凝血基质异常。
另外尿毒症、流行性出血热或者钩端螺旋体病等多种原因都会导致上消化道出血。
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