原发性肝癌

　　　　　　　　　　　　primary hepatic carcinoma 　PHC

　　概述

　　原发性肝癌是临床常见的恶性肿瘤之一, 90%为肝细胞肝癌（HCC），另外10%为胆管细胞癌和肝细胞胆管细胞混合癌。我国属肝癌高发区，我国大陆年新发肝癌病例占全球新发数的43 %,而死亡人数占45%。九十年代起，肝癌已上升为我国第二位癌症杀手，好发于40～49岁年龄群男性。目前认为与乙型肝炎、丙型肝炎、黄曲霉素、饮用污水、寄生虫感染等有关。北京医院普外科陈剑

　　诊断依据

　　㈠．临床表现

　　1．病史：病毒性肝炎（90%）、肝硬化，酗酒、进食霉变食物、饮水污染、家族史、高发区等病史，病程进展快。

　　2．症状：早期可无自觉症状，中晚期可出现肝区痛、纳差、乏力、消瘦、腹胀、发热、黄疸等。

　　3．体征：肿瘤较大时可触及上腹肿块，不规则、质硬，表面不光滑，晚期可出现贫血、黄疸、腹水等，并发破裂出血时可有急性腹膜炎体征和失血性休克。

　　4．旁癌综合征：由肝癌组织本身制造和分泌的异位激素所导致，如低血糖症（10～30%），红细胞增多症（2～10% ），高钙血症，高纤维蛋白原血症等。其他旁癌综合征尚有高脂血症、血小板增多症、皮肤卟啉病、高血糖症等。

　　㈡．辅助检查

　　1．实验室资料：⑴．血常规检查可有脾功能亢进表现。⑵．特异性检查：甲胎蛋白(AFP)：对流电泳法阳性或放免法测定＞400mg/ml，持续四周，或＞200mg/ml，持续八周，并排除妊娠、活动性肝病及生殖腺胚胎源性肿瘤可确诊原发性肝癌。碱性磷酸酶(ALP)增高和r-谷丙氨酰转肽酶(r-GT)升高而无黄疸。此外，5―核甘酸二脂酶同功酶V升高，α－抗胰蛋白酶(α－AT)增高，异常凝血酶原＞250μg/L等也有一定意义。⑶．肝功能及病毒性肝炎抗原抗体系统检查：肝功能异常及乙肝、丙肝标志物阳性。

　　2．影像学资料：⑴．超声检查：可显示肿瘤的大小、形态、所在部位、肿瘤血流状况以及肝静脉或门静脉内有无癌栓等，其诊断符合率可达90%以上，能发现直径1.5cm或更小的病变，是目前有较好定位检查方法，广泛应用于手术前和术中。小的肝癌(＜3cm＝可表现为低回声，较大的肝癌则表现为等回声或高回声或混合回声，部分可见周围回声晕。超声造影检查可见典型的动脉期整体均匀或不均匀增强的强回声而门脉期或实质期退出的“快进快出”表现和滋养动脉及抱球状包绕并进入瘤内的新生血管特征。⑵．CT检查：可检出直径2.0cm的早期肝癌，应用增强扫描可提高分辨率，对肝癌的诊断符合率在90%以上。平扫绝大多数肝癌表现为低密度，检出率低（20%－40%）；增强扫描呈“快进快出”像动脉（A）期快速强化（检出率为86 %）；门静脉期大多数呈低密度, 有时有小的环状强化（检出率为67 %）；延迟期扫描可以更清楚的显示病灶边界（检出率为72%）；三期扫描平均灵敏度为89 %，特异性为99 % 。 延迟碘油造影CT 检查，1―3周后见碘油积聚区。⑶．MRI检查： 在T1加权图像上，呈低信号占 2/3，呈高信号，占1/3；在T2加权图像上，绝大多数的肝癌呈不均匀的高信号区 ；癌栓时T1加权图为中等信号强度，T2加权图呈高信号强度；造影图像上，原发性肝癌呈高信号区。⑷．选择性肝动脉造影及数字减影技术(DSA)：是一种灵敏的检查方法，可显示直径在lcm以内的肝癌，但为有创检查，不属于常规检查项目。动脉期可显示肿瘤血管增生紊乱，毛细血管期显示肿瘤团状染色是小肝癌的特征性表现；动脉期造影剂积聚在肿瘤内排空延迟呈“肿瘤湖”图像， 动脉期显示门静脉影提示动静脉瘘。

　　临床分型

　　１．弥漫型：癌结节小，呈弥漫性分布。

　　２．块状型：癌肿直径大于5M，其中大于10M者为巨块型。

　　３．结节型：癌结节直径小于5M。又可分为：⑴．单结节型：单个癌结节，边界清楚有包膜。⑵．融合结节型：边界不规则，周围卫星结节散在。⑶．多结节型：分散于肝脏各处，边界清楚或不规则。

　　４．小癌型：单个癌结节直径小于3M，或相邻两个癌结节直径之和小于3M，边界清楚常有明显包膜。

　　临床分期（中国抗癌协会，2001）

　　Ⅰa：单个肿瘤最大直径≤3cm，无癌栓、腹腔淋巴结及远处转移；肝功能分级Child A。

　　Ⅰb：单个或两个肿瘤最大直径之和≤5cm，在半肝，无癌栓、腹腔淋巴结及远处转移；肝功能分级Child A。

　　Ⅱa：单个或两个肿瘤最大直径之和≤10cm，在半肝或两个肿瘤最大直径之和≤5cm，在左、右两半肝，无癌栓、腹腔淋巴结及远处转移；肝功能分级Child A。

　　Ⅱb：单个或两个肿瘤最大直径之和＞10cm，在半肝或两个肿瘤最大直径之和＞5cm，在左、右两半肝，或多个肿瘤无癌栓、腹腔淋巴结及远处转移；肝功能分级Child A。肿瘤情况不论，有门静脉分支、肝静脉或胆管癌栓和（或）肝功能分级Child B。

　　Ⅲa：肿瘤情况不论，有门静脉主干或下腔静脉癌栓、腹腔淋巴结或远处转移之一；肝功能分级Child A或B。

　　Ⅲb：肿瘤情况不论，癌栓、转移情况不论；肝功能分级Child C。

　　治疗原则：外科手术切除是PHC治疗的首选，根治性切除仍是提高长期生存率的最有效手段；单一的治疗方法难以达到最好的效果，需要进行综合治疗；局部治疗手段是手术切除必不可少的补充，上述三原则已成为大家的共识。

　　１．手术治疗：适应于诊断明确，无明显黄疸、腹水或不可切除的远处转移；肝功能代偿尚好， Child-Pugh分级A级；心、肺、肾功能良好。手术方式：⑴．根治性切除：适用于肿瘤局限于一叶或半肝或无瘤侧肝组织肥大，估计切除后剩余肝组织能够完全代偿者。要求切除范围至少距肿瘤边缘2cm以上。可以为规则性肝叶、段切除，也可以为不规则肝切除。肝切除量：肝功能正常者不超过70%，中度肝硬化者不超过50%, 肝功能异常经积极处理后仍不能达到Child-Pugh A级者，不宜行肝切除术。⑵．姑息性手术：适用于多发而散在、已发现有远处转移但可以切除的患者。主要方法有肝癌局部切除，联合转移灶切除，肝动脉结扎、插管术，门静脉、胆管癌栓取出术等，可达到延长生存期和减轻症状的目的。⑶．局部消融治疗：开腹和腹腔镜下局部消融治疗具有定位更准确、对周围脏器可达到有效保护，损伤几率更小的优点。适用于肿瘤靠近膈顶、腹腔其他重要脏器、胆囊等的小病灶（＜5cm）而有手术切除禁忌的患者，或肿瘤多发（＜4个），位置散在，或手术已切除主体肿瘤的残余小病灶，或无法手术切除的病灶。①．化学消融治疗：应用化学制剂如无水乙醇、15%~50%醋酸、高温（60℃）蒸馏水、高温盐水 、高温化疗药物等进行瘤体内注射，使局部细胞脱水、蛋白质凝固、血管闭塞，从而达到治疗目的。②．热消融技术：通过各种技术，使肿瘤局部温度升高到40℃以上，并维持一段时间，使局部细胞热凝固坏死。目前常用的有射频消融（RFA）、激光热消融（LTA）、高能聚焦超声(HIFU )、微波热凝固治疗（WCT）等，临床常用的为射频消融，目前已发展为应用第三代中空冷凝电极针，消融范围可达直径7cm，对于小的肝癌尤其是（＜3cm）肝癌，可以达到与手术切除一样的效果。⑷．肝移植：目前尚无统一的适应症标准,国际上广泛应用有Milan 标准或美国UCSF 标准。国内有人也在推行上海标准和杭州标准等。要求病人全身情况符合：无明显心、肺、肾等重要脏器器质性病变；肝功能异常Child-Pugh为C 级,或长期为B 级；无肝外转移性肿瘤的基本条件。肝癌局部符合（意大利Milan 标准）：①．单个肿瘤直径≤5 cm ,或多发肿瘤，数目≤3 个、最大直径≤3 cm；②．不伴有血管及淋巴结的侵犯。（美国加州旧金山大学UCSF标准）：①．单个肿瘤直径≤6.5 cm ,或多发肿瘤，数目≤3 个,单个病灶最大直径≤4. 5cm ,总的肿瘤直径≤8 cm。②．不伴有血管及淋巴结的侵犯。⑸．肝癌复发的再手术：根治性切除术后PHC的5年复发率大于70%，复发癌的生物学特性与原癌基本相同，治疗原则相同，手术切除仍是其首选治疗措施。亚临床期复发的再切除,可使５年生存率在原有基础上提高10～20%。

　　２．非手术治疗：⑴．肝动脉栓塞化疗（TACE）：是最重要的首选非手术治疗手段，创伤小、并发症少、疗效确实。适用于确诊时已失去手术切除机会；早、中期PHC术前治疗，可缩小肿瘤，减少术中出血，预防术中癌细胞播散，并可能提高根治率，降低术后复发率；肝癌切除后应用可降低复发率；虽有手术切除适应症而无手术条件者；病灶切除不彻底，或者其它治疗方法效果欠佳者；PHC癌结节破裂出血者；结合其他局部治疗，可提高治疗效果。⑵．经皮B超或CT引导下局部消融治疗：具有创伤小、治疗后反映小、疗效确实的特点，是局部消融治疗的发展方向。适用于PHC小病灶（＜5cm）而有手术切除禁忌的患者，或肿瘤多发（＜4个＝，位置散在，或术后近期复发、不能耐受或不愿接受再手术的患者。⑶．化学治疗： 肝细胞癌对化疗的敏感性较差，有效率不超过20%。常用的化疗药物有铂类（奥沙利铂、顺铂）、蒽环类（阿霉素(ADM）或表阿霉素、脂质体阿霉素）、丝裂霉素、5 - 氟尿嘧啶等以及吉西他滨、多西紫杉醇等，治疗方案:有5-FU+CF方案，PIAF方案（ADM+5-FU+顺铂+干扰素-α），GEMOX方案（d1吉西他滨1000～1500mg/m2+d2奥沙利铂85～100mg/m2,两周一循环）等。⑷．放射治疗：放疗是恶性肿瘤的支柱治疗之一，但由于普通放疗放射面积大,容易造成放射性肝炎,而肝癌局部则很难达到治疗剂量，应用受限。而新近应用于临床的三维适形放疗（3DCRT），可以使高剂量放射线的分布在三维方向上与肿瘤形成一致,而周围正常组织或器官的放射量较小,从而成为原发性肝癌和转移性肝癌的一种安全、有效的手段。适用于单发或多发肿瘤,最大肿瘤直径≤10 cm，病灶数目≤3 个；手术无法切除、拒绝手术或需要延迟手术；对化疗无效或不适宜化疗者；合并中重度肝硬化而无大量腹水者；手术前准备,通过放疗使肿瘤缩小,使之变为可手术。⑸．生物免疫治疗：生物免疫治疗继手术、化疗、放疗之后，已成为为肿瘤治疗的第四大治疗措施。目前临床常用的有肿瘤疫苗、淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)和肿瘤浸润淋巴细胞以及干扰素、IL2、TNF等细胞因子、胸腺肽、胸腺五肽等,但其疗效难以确定。肝癌基因工程疫苗、树突状细胞疫苗、肽疫苗、核酸疫苗等、靶向基因治疗等为肝癌的生物免疫治疗是目前研究的热点,但临床应用尚需时日。血管生长抑制剂可以干预或阻断肿瘤新生血管的形成，目前已有TNP-470等药试用于临床。⑹．中医中药治疗：是肝癌综合治疗的一部分，可结合其他治疗措施，适用于所有类型肝癌治疗，对控制肝癌患者病情发展,改善生活质量,延长生存期有一定意义，治则为舒肝理气、扶正固本、解毒利湿、活血化瘀。中成药有槐耳颗粒、华蟾素等。⑺．激素治疗：新近研究发现肝癌细胞可表达雌激素受体,因此，有人应用三苯氧胺或加用奥曲肽治疗肝癌，但确切疗效有待进一步证实。⑻．放射性同位素治疗：是新兴的非手术治疗方法，通过肝动脉注射、B超或CT引导穿刺注射、手术埋入等方法将放射性核素植入瘤体内，具有操作简便、创伤小、毒性小、对周围肝组织影响小的优点。目前常用的放射性同位素 有131I、90Y、188Re等。

　　转归与预后

　　肝癌是恶性度极高的肿瘤，整体预后较差，如不接受治疗，一般于出现症状后生存期在3～6月；确诊后手术切除率低于30%，肝切除术后的5 年生存率总体为30%～50% ,小肝癌可达40%～80%，而姑息性切除仅12.5%，多中心报道肝切除术后5 年复发率在60%以上；肝癌肝移植术后总体5年生存率为20%～30%，有报道，如能按照Milan 标准，4年生存率可达85%。化疗的有效率一般在10%左右，不超过20%，单纯药物治疗少见生存5年者。一般认为，肿瘤直径小于5cm、单发、周围有完整包膜、分化程度高、瘤周或瘤内淋巴细胞浸润明显而无肝内、肝外转移和肝功能失代偿者预后较好，而相反则预后差。因此，提高早期诊断率、预防肝癌的发生和复发、再发是肝癌治疗的关键和出路。

　　继发性肝癌

　　　　　　　　　　　secondary hepatic cancer

　　概述

　　继发性肝癌是指身体其它部位恶性肿瘤经过各种途径转移至肝脏的肿瘤，又称转移性肝癌。肝脏有肝动脉、门静脉双重血供且有丰富的血窦,故其他脏器的肿瘤易发生肝脏转移。尤其是门静脉系统脏器，如消化道及盆腔的恶性肿瘤占转移性肝癌的35%～50% ,约60 %的胃肠道恶性肿瘤可发生肝脏转移。其次是经肝动脉转移入肝的肺癌、乳腺癌、肾癌、恶性黑色素瘤、鼻咽癌等，另外胰腺癌、胆囊癌既可直接侵犯肝脏也可经淋巴、血液转移入肝。在西方国家，其发病率约为原发性肝癌的20倍～65倍,在我国则两者相当。其组织学特征与原发癌相仿，合并肝硬化、癌结节破裂出血者少见。

　　诊断依据

　　㈠．临床表现

　　1．病史：继发性肝癌多于原发癌治疗过程中、治疗后随访过程发现，少部分为首发，病程进展缓慢，多无慢性肝炎、肝硬化病史。

　　2．症状：原发癌症状，早期可无自觉症状，以后可出现肝区痛、纳差、乏力、消瘦、腹胀、发热、黄疸等。

　　3．体征：肿瘤较大时可触及上腹肿块

　　㈡．辅助检查       

　　1．实验室检查：⑴．原发癌特异性检查：甲胎蛋白(AFP)多不增高，胃肠道来源者可有CEA增高，卵巢来源可有CA125增高，而胰腺来源则可有CA199增高。⑵．病毒性肝炎和肝功能检查：乙肝、丙肝标志物多为阴性；早期酶学多无改变，有症状者可见碱性磷酸酶(ALP)、r-谷丙氨酰转肽酶(r-GT)、5―核甘酸二脂酶同功酶V升高。

　　2．影像学检查：⑴．超声检查：依原发癌来源不同而表现出多样性。可以发现1.5cm以上病灶，但＜1cm的病灶、靠近膈顶或肝缘的病灶，易漏诊（漏诊率25%）。病灶可为高回声或混合回声，部分可见“声晕”“壁厚型空心征”、“双环空心征”及“囊性实心征”等。超声造影检查可见癌周绕行的血流，小于3. 0cm 的小肝癌显示为少血供或无血供，随着肿瘤增大，可表现为低速高阻型血供。⑵．CT检查：较B超有更好地敏感性和特异性，诊断符合率可达95%，检出率以门脉期扫描为最高,动脉期次之,平扫最低。平扫可表现为边缘模糊，大小均匀的稍低密度灶，检出率低；增强扫描: 动脉期可见部分病灶明显强化、部分仅边缘轻度强化和部分不强化,门脉期病灶边缘更加清晰,“牛眼征”或“环靶征”为消化系统来源肝转移癌的典型表现。⑶．MRI检查： 在T1加权图像上，呈低信号；在T2加权图像上，大多数也呈低信号部分呈典型的“牛眼征”或“环靶征”；T2加权图像对鉴别原发性肝癌有重要价值。⑷．选择性肝动脉造影及数字减影技术(DSA)：根据转移癌的血供多寡而表现不同。多血供者可显明确的肿瘤血管，实质期显示肿瘤团状染色或环形染色。而少血供者则多见血管受压、移位、变细等间接表现，肿瘤实质不染色，轮廓模糊。

　　治疗原则

　　１．手术治疗：肝转移癌的出现预示着肿瘤已属于晚期，原发肿瘤和肝转移癌的切除可能性已经很小。但手术切除仍是一种有效且可能使患者长期存活的治疗方法。适用于原发癌可切除或已切除，肝转移癌符合：单发或多发而局限；无其他脏器转移或转移灶可切除；全身情况良好，估计能耐受切除手术。手术方式以不规则肝切除为主，原则上不主张行肝三叶切除和肝移植手术。姑息性外科治疗可选用局部消融治疗、肝动脉插管、栓塞和结扎治疗等。

　　２．非手术治疗：⑴．肝动脉栓塞化疗（TACE）：可减少肿瘤血供，控制肿瘤生长，对多血管型或少血管型转移癌均有一定作用。碘油是最常用的栓塞剂,化疗药的配比方案依据原发癌而定。⑵．经皮B超或CT引导下局部消融治疗：适用于不能手术的散在转移癌灶，可采用化学消融和热消融治疗方法。应用原则同原发性肝癌。⑶．化疗：可选用肝动脉置管化疗药（HAI）和全身化疗，前者可使肝脏局部药物浓度高于全身100～400倍，而瘤内药物浓度又高于正常肝组织5～20倍，有效率显著提高而副反应相应较小。化疗方案应依据原发癌而定，治疗效果也主要与原发癌的特性有关。⑷．其他治疗：中医中药治疗，免疫治疗等可以选用，有助于提高生存质量和提高对其他治疗的耐受能力。

　　转归与预后

　　继发性肝癌预后与原发癌的病理特性，肝脏转移灶的数目、分布情况，是否合并有其他器官转移，治疗措施等有关。原发于结、直肠的肝转移癌，未经治疗的平均生存期为6～18月，原发于乳腺者为6月，原发于胰腺者为2～3月。结、直肠癌肝转移灶约20%可切除，术后5年生存率可达25%～40%，术后复发和转移率为70%～80%。手术结合TACE或HAI可延长生存期、降低复发率。  

　　                                              北京医院   陈 剑