胎儿生长受限（fetal growth restriction,FGR）以往称为胎儿宫内发育迟缓(intrauterine growth retardation,IUGR),是指足月妊娠胎儿出生体重小于2500g，也称足月低体重儿（term low brith weight，T-LBW）；或胎儿体重低于同孕龄平均体重的两个标准差或第1O百分位数，即小于胎龄儿（small for gestational age,SGA）。

　　FGR是导致围生儿发病和死亡的第二位原因。FGR胎儿在围生期易出现缺氧、窒息、酸中毒等，对产程的耐受性差；FGR患者生长及智力发育缓慢、滞后；成年后是发生内分泌代谢障碍、心血管疾病、阻塞性肺疾病、肾脏疾病和内分泌代谢障碍等疾病的高危人群[1]。故预防FGR的发生，对已发生FGR者在宫内进行及时、有效的治疗就十分重要。但目前尚无对FGR防治的统一措施。本文对FGR防治的循证证据――系统评价（systematic review,SR）及随机对照实验（randomized controlled trial,RCT）进行总结和评价（证据分为A、B、C、D四级，其具体分级标准参见相关文献[2]）。证据来源包括Medlines、Cochrane Central Register of Controlled Trials 、Cochrane Database of Systematic Reviews、Guidelines。绵阳市人民医院产科万红芳

　　1 FGR的防治

　　1.1孕期一般处理与FGR

　　1.1.1休息  一些临床医生认为，休息可通过增加静脉回流及心输出量来增加子宫胎盘灌注而增加胎儿体重。一系统评价纳入了101例胎儿生长受限患者，分为卧床休息组与门诊随诊组，结果发现两组新生儿体重差异无统计学意义[3]。但是，此系统评价所能检索到的对照实验样本量小，缺乏良好的随机方法。另一项纳入了4个RCT，499例单胎轻度高血压孕妇的系统评价显示，休息能降低高血压发展成重度高血压的风险，但休息对发生SGA风险的影响无统计学意义[4]。另有系统评价分析住院卧床休息对多胎妊娠胎儿体重的影响，该系统评价纳入6个RCT，包括600多名多胎孕妇，住院卧床休息开始于孕16~34周不等，其结果显示住院卧床休息有降低发生低体重儿风险的趋势，对无并发症的双胎妊娠（纳入2个RCT，259名孕妇）进一步分析显示住院卧床休息可增加早早产（＜34周）的发生率，从而使极低体重儿（＜1500g）的出生率增加，而住院休息对三胎妊娠可能有益[5]。且卧床休息可增加血栓性疾病等并发症的的发生，故目前尚无明确证据支持卧床休息对FGR的防治有效。

　　1.1.2 吸烟  有报道显示孕妇吸烟使胎儿体重减少135～300g[1]。系统评价显示孕妇戒烟（包括早孕或中孕期开始戒烟者）能降低低体重儿出生的风险(RR=0.81, 95%CI: 0.70～0.94)，平均增加体重33g(95%CI: 11～55g)，但对极低体重儿发生率的改变无统计学意义[6]。此系统评价共包含51个RCT，20931名孕妇，属于A级证据。

　　1.1.3 孕妇氧疗  胎儿生长受限以胎儿低氧血症为其主要特征之一，故有可能通过母体氧疗来改善胎儿低氧状态以促进胎儿生长。现有的相关系统评价显示，对发生胎儿生长受限孕妇予面罩持续吸氧至胎儿出生，可降低围生儿死亡率，未报道有显著意义副反应的发生，氧疗组新生儿平均体重高于对照组，但差异无统计学意义[7]。此系统评价所能纳入的样本量小，故目前尚无足够证据说明孕妇氧疗对胎儿生长受限的利弊，尚需足够样本量、设计良好的实验来证实。

　　1.1.4 其他  对高危孕妇予额外的社会支持（情感支持、咨询建议等），并未发现减少LBW的发生[8]。Kramer 等[9]对孕妇需氧运动与妊娠结局（包括胎儿体重）的关系进行了系统评价，结论是目前可用的实验数据尚不能做出孕妇提倡需氧运动对妊娠结局（包括胎儿体重）利弊的结论。

　　故目前尚无确定证据证明卧床休息、孕妇氧疗、增加需氧运动及额外的社会支持等防治FGR的有效性；孕妇戒烟有助于减少FGR的发生。

　　1.2 营养干预和维生素、微量元素补充与FGR的防治

　　1.2.1营养干预与FGR的防治   胎儿在宫内的全部营养通过母体摄取。理论上，对母体饮食以足够的补充将促进胎儿生长，尤其对营养不良的孕妇来说更该如此。我们查找有关营养干预对FGR防治的循证证据如下。

　　1.2.1.1营养干预对FGR的预防   （1）蛋白能量的补充[10]：一项系统评价显示，孕期高蛋白（蛋白质能量占总能量的25%以上）补充，对新生儿平均体重的影响无统计学意义，且可能增加SGA的发生。等能量蛋白补充也可能增加SGA的发生。增加蛋白质和能量的摄入未发现妊娠结局的改变。平衡蛋白质与能量的补充（蛋白质能量＜总能量的25%能增加孕妇与新生儿的平均体重），降低SGA发生的风险(OR=0.64, 95%CI:0.53～0.78)；亦能降低死产和新生儿死亡的发生率，但以上阳性结果在营养不良孕妇效果并未更明显。对肥胖者限制能量与蛋白质摄入，能显著降低母体体重与新生儿平均体重。（2）前列腺素前体物质的补充：海产油含有丰富的多不饱和脂肪酸等前列腺素前体物质。孕妇口服海产油与安慰剂对照，实验组新生儿平均体重高于对照组，进一步的分析显示对高危孕妇(既往重度子痫前期或FGR病史、患有糖尿病、高血压、肾脏疾病或吸烟＞30支/天)新生儿出生体重影响无统计学意义，对低危孕妇能增加新生儿平均体重，对SGA发生的相对危险度影响均无统计学意义；实验组更易出现嗝逆、不适味觉感，而恶心、呕吐和出血倾向等两组无明显差异[11]。Szajewska等[12]对低危孕妇应用长链多不饱和脂肪酸对胎儿生长的影响进行Meta分析，纳入了6个RCT，共1278名孕妇，结果发现多不饱和脂肪对新生儿平均体重、低体重儿的发生风险等妊娠结局的影响无统计学意义，但实验组胎儿平均头围稍高于对照组（有统计学意义）。以上结论均提示目前尚不推荐常规补充多不饱和脂肪酸来降低LBW的发生。

　　1.2.1.2营养干预对FGR的治疗    一较小样本量的RCT [13]显示，对FGR孕妇补充必需脂肪酸可增加新生儿的平均体重，必需脂肪酸在孕28~34周时应用比孕34周后应用的效果更好。对已发生FGR孕妇予营养补充，如小牛血清提取物静脉输注及葡萄糖口服或静脉输注，对改变FGR结局的有效性及副反应等都需足够样本量的随机对照实验的进一步证实[14]。

　　1.2.2 维生素、微量元素与FGR的防治    维生素、微量元素参与胎儿骨骼发育、能量转运和蛋白质代谢等，是胎儿生长发育所必需的重要物质。

　　1.2.2.1维生素   有系统评价显示孕期使用维生素B6可能降低新生儿体重[15]，但也有相反的报道[16]；大量RCT显示，孕前到孕12周前使用叶酸可降低神经管缺陷的发生率及复发率，ACOG[17]目前推荐对高危孕妇予叶酸4mg口服，低危孕妇予叶酸400ug口服；目前尚无资料显示孕期应用其它维生素对胎儿体重存在影响。                                                                                         

　　1.2.2.2矿物质   于孕25周前开始口服镁盐，能降低LBW的发生率(RR=0.67,95%CI:0.46～0.96)，减少产前出血(RR=0.38,95%CI:0.16～0.90)，不增加产后出血、死胎、死产的发生及新生儿和母体其他副作用的发生，但口服镁盐对预防IUGR的有效性尚需更多高质量的实验来证实[18]。目前尚无系统评价显示孕期补充铁、钙或锌对胎儿体重存在影响。

　　1.2.2.3多种微量元素   有一系统评价(纳入9个RCT，共15378名孕妇)研究多种微量元素同用与两种或两种以下的微量元素、维生素补充相比较，前者减少SGA的出生率(RR=0.83,95%CI:0.76～0.91) [19]；但目前尚不能说明多种微量元素比铁+叶酸的应用对于预防FGR更有效。但对营养不良孕妇（体重指数＜18.5或血红蛋白＜90g/L），高质量随机对照双盲实验研究结果显示多种微量元素（实验组）比单独应用铁+叶酸（对照组）预防FGR更有效,实验组低体重儿发生率和新生儿死亡率均低于对照组[20]。

　　故孕妇膳食保持蛋白能量与总能量的平衡、孕期补充多种微量元素，可有效降低FGR发生的风险；目前推荐孕前、孕早期常规补充叶酸；海产油的摄入、必需脂肪酸及镁盐等的补充对FGR防治的有效性尚需更多随机对照实验来验证。

　　1.3阿司匹林、肝素与FGR    子痫前期患者常伴发FGR，其发生SGA的风险是正常者的1.6倍。子痫前期患者血液黏度高，前列腺素与TXA2比例失衡致血管痉挛；且已有研究发现,FGR 患者血液呈高凝状态及胎盘局部可存在梗死病灶。因此，有学者建议使用阿司匹林或肝素来防治FGR。

　　1.3.1阿司匹林与FGR的防治   阿司匹林通过使脂肪酸还氧化酶不可逆乙酰化并失活从而抑制PGI2 和TXA2 的合成。由于血小板还氧化酶对阿司匹林的敏感性明显高于血管内皮细胞环氧化酶的敏感性 ，低剂量阿司匹林(50～150mg/d)能有效抑制血小板TXA2 的合成，而不影响血管壁PGI2 的合成，使PGI2／TXA2 的比例趋向于PGI2 占优势 ，从而抑制血小板活性，预防微血栓形成和血管痉挛，使胎儿胎盘循环得以改善。Edrashy等[21]对有发生子痫前期、FGR的高危孕妇，在孕14~16周彩超发现子宫动脉血流异常者使用低剂量阿司匹林，结果显示使用阿司匹林组FGR的发生率低于对照组，但无统计学意义。另有一项多中心RCT [22]，共纳入1009例孕妇[包括有发生子痫前期、FGR的高危孕妇和已发生子痫前期和（或）FGR患者]，入选孕周在12~32周之间，预防性或治疗性使用阿司匹林（60mg/d），阿司匹林组FGR发生率降低，新生儿平均体重高于未使用组(3021.8g对 2965.0g)，但差异均无统计学意义。还有一Meta分析研究关于低剂量阿司匹林对子痫前期、FGR影响的结果显示：低剂量阿司匹林可降低高危孕妇发生IUGR的风险(OR= 0.82, 95%CI:0.72～0.93)，亚组分析提示，较高剂量（100～150mg/d）的阿司匹林早期（＜17孕周）使用能更显著的降低胎儿生长受限的发生风险(OR=0.36, 95%CI:0.22～0.59)和围生儿的死亡率，该Meta分析纳入16个实验，13234名孕妇（有发生子痫前期、FGR高危孕妇，排除了已经发生了子痫前期、FGR的孕妇），已对发表偏倚情况及所纳入实验的异质性进行检验，故此Meta分析为A级证据[23]。且以上研究均显示孕期使用低剂量阿司匹林并不增加母儿出血、胎儿畸形等的风险。故Leitich Harald等[23]建议，对高危患者（既往有胎儿生长受限病史、慢性高血压、慢性肾脏疾病病史等），从孕12周起每天至少应用阿司匹林80mg，对预防其FGR的发生有益，但非对所有的孕妇常规使用。目前尚无确切证据证明应用阿司匹林能有效治疗FGR。

　　1.3.2肝素与FGR的治疗   肝素主要通过增加抗凝血酶Ⅲ的活性来改善血液高凝状态,降低血液粘稠度,保护血管内皮细胞。肝素属于B类药，标准肝素及低分子肝素均不通过胎盘，目前未发现其对胎儿有致畸作用。Mello等[24]对有子痫前期病史且为血管紧张素转化酶抑制剂基因缺失型(该基因的多肽性与胎盘、脐带的血流改变有关)的孕妇使用低分子肝素的高质量RCT研究显示，低分子肝素降低此类患者子痫前期的发生率(RR=0.26, P=0.02)及发生FGR的危险度降低(RR=0.14, P＜0.001。有研究发现对发生FGR的孕妇应用肝素能增加胎儿体重,减少足月低体重儿的发生率，且肝素治疗FGR对母、儿都较安全[25]。但目前尚缺乏设计良好大样本实验，肝素用于FGR的防治尚无确切的证据。                                                                          1.4 β-受体激动剂与FGR的防治    β-受体激动剂类药物松弛子宫平滑肌和血管平滑肌、影响糖代谢，可能通过减少血管抵抗、增加营养物质应用而促进胎儿生长。但是也可能影响母体-胎儿血糖的浓度梯度，增加胎儿酸中毒的风险。一系统评价纳入2个RCT研究，共118例FGR孕妇，给予β-受体激动剂类药物（利托君）治疗，结果未发现其对低体重儿发生率的影响有统计学意义(RR=1.17, 95%CI: 0.75 ～1.83),所纳入实验其中之一（98例孕妇）的利托君用法：10mg 每8 h 1次，口服,报道未显示具体疗程；另一实验（20例孕妇）利托君为静脉应用，未注明具体用法，此实验显示利托君能增加胎儿双顶径，对胎儿体重的影响无统计学意义[26]。近年有系统评价分析β-受体激动剂预防双胎早产的研究，共5个RCT，分为实验组（174例，口服β-受体激动剂）和对照组（170例，安慰剂），其中部分实验报道了此类药物对胎儿体重的影响，结果发现实验组新生儿平均体重高于对照组(平均体重差别 为111.2g；95%CI: 22.2～200.2g)，但口服β-受体激动剂对双胎妊娠发生LBW和SGA危险度的影响无统计学意义[27]。

　　此两篇系统评价所纳入的部分实验提示β-受体激动剂类药物有促进胎儿生长的趋势，但可能由于所能纳入的高质量的实验少，对象不多，故目前尚无确切的证据说明β-受体激动剂类药物对促进胎儿生长的有效性，需更多的实验来研究其对母儿近、远期的影响，包括胎儿体重、潜在危害等。

　　1.5钙通道阻滞剂与FGR的治疗    钙通道阻滞剂可能通过增加胎儿血流，提高胎儿胎盘能量的产生来促进胎儿生长。有系统评价显示：对发生胎儿生长受限的孕妇从16～20孕周起至分娩给予氟桂嗪10mg/d，可增加FGR新生儿平均体重(使用钙通道阻滞剂组新生儿平均体重为3291g，安慰机组新生儿平均体重为3011g, P=0.0024) [28]。但此系统评价所能纳入RCT只有1个，孕妇均为吸烟者，总样本量为100例孕妇，因此，钙通道阻滞剂对于FGR的防治的有效性及副反应，都尚需进一步的研究，钙通道阻滞剂用于治疗胎儿生长受限的证据还不充分。

　　1.6扩容治疗与FGR的治疗    正常孕妇血容量明显增加，而在部分FGR患者，血容量增加不明显，故有学者试图通过扩增血容量来治疗FGR，达到促进胎儿生长的目的。但扩增血容量治疗FGR的系统评价未查找到符合要求的随机对照实验。检索上述数据库，亦未查找到近年应用扩容来防治FGR的随机对照实验的报道。

　　总结上述证据:（1）预防FGR:孕妇戒烟、保持膳食中蛋白能量与总能量的平衡、孕期补充多种微量元素、孕前和孕早期常规补充叶酸以及对有发生FGR的高危患者预防性应用低剂量阿司匹林，有助于减少FGR的发生，以上证据属于A级证据。（2）治疗FGR:目前，研究β-受体激动剂、肝素、钙通道阻滞剂和营养干预等治疗FGR的实验样本量均较小，应用以上方法治疗FGR尚无确切的证据，需更多设计良好的大样本的RCT来研究以上干预方法对FGR母儿近、远期的影响。

　　2  FGR患者终止妊娠时机选择

　　目前，FGR无明确有效的宫内治疗方法，而对FGR患者选择适当的分娩时机在一定程度能改善围生儿结局。一旦疑诊为FGR，应加强产前监测、适时终止妊娠。FGR产前监测包括NST、胎儿生物物理评分、CST、羊水指数测定及胎儿血管多普勒测速等，其中ACOG指出，多普勒超声监测IUGR胎儿的脐动脉血流频谱能降低围生儿死亡率(此属于A级证据) [29]。现一致认为终止妊娠时机应个体化，当胎儿在宫内死亡和低氧、酸中毒等引起的后遗症的风险超过早产儿不成熟的相关风险时适宜终止妊娠。脐动脉舒张末期血流情况与胎儿预后密切相关，是考虑是否终止妊娠的重要参数[29-30]。对FGR终止妊娠时机选择，目前尚无统一的标准，查找到RCOG的一篇指南中关于FGR终止妊娠时机的建议(属于C级证据)指出[30]：（1）若脐动脉舒张末期血流及其他产前监测均正常，应延迟孕周至少到37周。（2）若出现脐动脉舒张末期血流消失或逆流:＜34孕周者宜在密切监护下应用糖皮质激素，若出现胎儿生物物理评分、脐静脉血流异常，宜积极终止妊娠 ；＞34孕周者，即使其他产前监测正常，仍可考虑终止妊娠。

　　参 考 文 献

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