膀胱传入通路是由有髓鞘Aδ纤维和无髓鞘C 纤维组成。

　　有髓鞘Aδ纤维为快传导纤维(30m/ s) ,主要传递来自机械性感受器的信号,感受膀胱膨胀或膀胱壁压力，正常情况下排尿传入通路大部分由Aδ纤维介导。浙江省人民医院泌尿外科徐智慧

　　无髓鞘C 纤维为慢传导纤维(0.3m/ s) , 在解剖学上占膀胱传入纤维的70 % ,主要传递有害信号和初期疼痛感。正常情况下C 纤维处于休眠状态，C 纤维在神经病变和炎症环境下被激活, C纤维冲动增加,促进或触发排尿。C 纤维神经元有双重功能: ①感觉传入功能; ②局部释放P 物质、神经肽A、降钙素基因相关肽(CGRP) 和其它神经肽。

　　　  2．RTX的药理学

　　RTX(Resiniferatoxin)是一种从类似仙人掌的植物中提炼出来的刺激性干乳胶,含与双萜植物有关的大戟二萜醇, 与辣椒辣素分子结构类似。 RTX作用于一群特殊的感觉神经元(背根神经节和Gasserian 神经节) ,可使C 纤维神经元细胞中的线粒体肿胀,而在Aδ纤维神经元细胞及其他类型神经元中无此变化。RTX 还可减少神经元的P 物质、CGRP 和其他神经蛋白的合成。实验证明RTX可以激活C 纤维膜受体,减弱传入神经冲动。RTX 作为一种特殊的C 纤维神经毒素,是膀胱感觉神经阻滞剂,可用于治疗LUTS。RTX 对膀胱感觉神经分布的脱敏作用有浓度依赖性,且很少对膀胱产生毒性刺激。低浓度RTX 即可使传入神经元脱敏,抑制传入C 纤维,并引起膀胱上皮下组织中的C 纤维的密度下降。一般说来,RTX可有效激惹在排尿控制中起优势作用的低域值C 纤维,但不能有效激惹与膀胱伤害感受器有关的高域值C 纤维。由于RTX 能特异性阻滞C 纤维的传入,从而减弱或抑制自主逼尿肌活动,达到治疗逼尿肌高反射的目的。

　　RTX与辣椒辣素同属vanilloid 族药物,均作用于相同的特异性识位点,即VR1 ,但两者间仍有明显差异: ①RTX的分子更大且脂溶性更高,在组织中的渗透性更慢,因此作用产生起效稍慢。②辣椒辣素作用快、持续时间短、呈爆发式。而RTX则作用慢而持久,通过抑制电压依赖式钠离子通道,导致钙离子内流,在类似条件下RTX导致的内流比辣椒辣素强300 倍，钙离子在细胞内积聚到一定浓度后使神经脱敏。③辣椒辣素最初引起C 纤维兴奋,使外周神经末梢除极和释放动作电位,然后才对伤害感受器脱敏(神经肽的消耗) ,而RTX 最初只引起轻微兴奋,随后迅速脱敏。④RTX同时具有高香草醛族的结构特性,因此比辣椒辣素的效能高出1000 倍。100nM的RTX与1mM辣椒辣素即可导致完全性脱敏作用,但RTX的对膀胱传入神经的刺激性更小。辣椒辣素在灌注期间会导致剧烈的不适，如:疼痛、烧灼感、尿频、尿失禁、血尿和尿路感染、自主反射障碍(头痛、焦急、恶心呕吐、出冷汗、竖毛反应、心动过缓、血压高达170/ 102mmHg)等，病人通常需在全麻下进行灌注，而RTX不会或只会引起轻微的不适感。

　　3．vanilloid 受体亚型1

　　vanilloid 受体亚型1 (简称VR1) , VR1 是一种非选择性的阳离子通道,可在无髓鞘传入纤维上表达，主要位于脊髓、脊神经节和内脏器官(如膀胱、尿道、结肠) 内。RTX 是一种强有力的VR1激活剂。周围组织中VR1 的基因表达受后根神经节神经元产生的C 纤维数量的限制。RTX 与VR1 结合后,使感觉神经元上的钙离子通道开放,大量钙离子内流到C 纤维内,促使神经末梢释放出P 物质和CGRP ,从而产生疼痛或痒感和逼尿肌收缩。RTX又可使伤害感受器的传入神经除极化,导致C 纤维生物电活动下降,发生脱敏作用。RTX 引起的脱敏可减少膀胱C 纤维的感觉传入,并导致由膀胱刺激所兴奋的脊神经元数量减少。

　　4．RTX治疗下尿路症状

　　1).RTX治疗神经源性逼尿肌高反射

　　脊髓病变阻断了骶髓与脑桥排尿中枢之间的神经通路,抑制了正常成人控制排尿的骶髓上反射,转而由非自主的骶髓反射控制,这种反射随传入的刺激强度而变化。骶髓上反射由盆神经内的有髓鞘Aδ纤维感觉传入纤维传导,而骶髓反射仅依靠无髓鞘C 纤维传导,在脊髓病变时可引起神经源性逼尿肌高反射。

　　早在1989 年RTX就被用来治疗神经病变所致的逼尿肌高反射。Giannantoni 等对24 个存在顽固性逼尿肌高反射的脊髓损伤病人随机分组并予以100nM RTX+ 100ml 0. 9 %NS 灌注膀胱40 分钟,结果灌注后30 天病人的无抑制性逼尿肌收缩、膀胱最大容量均有明显改善(p < 0. 05) ,而60 天后两项指标的改善程度更为明显(p < 0. 001) ,灌注后日间导尿及尿失禁次数明显减少。Silva 等亦报道了类似结果，治疗后病人尿失禁改善或消失、平均尿频次数减少、平均最大膀胱容量增加(p = 0. 01) ,50 %的病人持续疗效达1年。

　　2). RTX治疗逼尿肌不稳定(OAB)

　　特发性OAB病人的膀胱黏膜下C纤维内的P 物质和CGRP的浓度很高,导致膀胱C 纤维冲动传入增加。寒冷诱发的逼尿肌收缩也是一种C 纤维介导的排尿反射,在正常人当中不会发生,而在逼尿肌不稳定或BOO 的病人中发生率很高。对于正常成人,C 纤维传入在排尿控制中的作用不大,膀胱C 纤维的脱敏作用不会改变充盈期膀胱内压或膀胱容量 。膀胱内灌注RTX可抑制特发性逼尿肌不自主收缩,其机理可能是: 此类病人的膀胱感觉传入中C 纤维占优势, VR1表达增强, 引起逼尿肌不自主收缩;另有可能是膀胱内神经生长因子(NGF) 产生过量,引起C 纤维致敏,从而使到达脊髓的C 纤维传入增加。

　　Silva等选择13名平均年龄为50岁、证实为特发性逼尿肌不稳定的患者, 向其膀胱灌注50nM RTX +00ml 0. 9 %NS ,并保留30分钟,观察RTX可否特异性阻滞C 纤维传入、延迟或消除不自主逼尿肌收缩。结果RTX治疗后30天、90天,逼尿肌第一次收缩时的平均膀胱容量均增加,尿失禁、尿频均明显改善(p < 0. 001) 。

　　关志忱2004年报告用RTX治疗30例平均年龄39岁、病程平均6. 9年的膀胱过度活动症患者。治疗前日间排尿平均15次，夜间排尿6. 4次。用100 nmol/ L RTX溶液100 ml膀胱灌注,保留30 min。结果尿频症状于灌注后1 d开始改善,其中2 例伴尿痛者症状缓解，灌注1周及1个月后日间排尿平均8. 9次,夜间排尿平均3. 0次。治疗前后相比,排尿次数明显减少,差异显著( P < 0. 001) 。

　　王凤2006年报道将26例特发性膀胱过度活动症( IOAB)患者随机分为A组和对B组。A组14例,用100 nmol/ L RTX 100 ml灌注膀胱，B组12例,用0.05%呋喃西林替代RTX。观察两组用药前、后1个月、用药后3个月的临床症状(每日排尿次数、尿急程度) 和首次排尿感觉容量、最大膀胱压容量、最大尿流率。比较治疗前与后1 个月、3 个月的参数,结果A 组P < 0101),B组P > 0105 。半数病人有轻度尿道刺激症状或膀胱区不适,均可耐受。

　　3). RTX治疗膀胱痛和间质性膀胱炎

　　有人认为RTX 可作用于同时具有VR1和速激肽(为疼痛介质) 的神经纤维(这些纤维通过在中枢和周围神经系统释放神经肽而发挥感觉和运动的双重功能) 。

　　Lazzeri 等将18 个有尿频、尿急、夜尿、盆腔疼痛的病人随机分为两组:一组膀胱内灌注30ml 含0. 1 %酒精+ 10nM RTX 的盐水,另一组灌注同剂量的盐水,在治疗后1个月、3个月观察膀胱感觉过敏和膀胱痛的情况。结果灌注后1个月疼痛评分改善明显(p < 0. 01) ,但3 个月后的改善程度无统计学意义(p > 0. 05) 。我们亦有类似体会，但有待于更多的病例积累。

　　5. RTX的膀胱灌注要点与剂量

　　研究证明膀胱膨胀可导致感觉神经的选择性激活,在膀胱膨胀期间,内源性ATP 的释放可能激惹膀胱中的盆神经传入纤维，为避免灌注容量过大激惹膀胱,灌注的液体量应小于100ml。

　　RTX常用灌注剂量为10～100nM。为防止RTX对尿道粘膜的刺激及不良影响,应先将RTX溶于少量10 %酒精后用50ml至100ml 盐水稀释,经一带有球囊的小尿管,以每分钟20ml 的缓慢速度注入膀胱内,改变体位并保留30分钟后排出。大多数病人在灌注时有灼痛感，一般可忍受,少数反应较重者，可用40ml的1%利多卡因灌注膀胱，10分钟后再灌RTX。我们体会反应强烈的病人效果反而更好。灌注一次可缓解症状3～6 个月，长者达一年。如初次效果不佳者可于2周后再试灌1次。

　　6. RTX的安全性

　　大戟色素类物质本身有一定的致癌作用，由于RTX在临床的应用时间尚短，远期安全性仍然是个未知数。虽然近几十年并没发现RTX 的致癌或促进肿瘤生长的作用,但对有膀胱上皮肿瘤家属史的患者来说,行RTX灌注应慎重。对于那些有高血压或自主反射障碍恶化风险的脊髓损伤病人,常需在持续监测血压下进行膀胱灌注,而其他大部分病人可在诊疗室进行,但必须具备治疗自主反射障碍的能力,必要时可在麻醉下进行膀胱灌注RTX。

　　综上所述,RTX用于治疗LUTS ,具有并发症少、疗效显著、简单易行、费用低廉、病人易于接受的优点。其远期疗效和安全性有待临床更深入的研究,但初步的结果已显示其在LUTS 治疗中占有重要位置。