重症肌无力 英文名：myasthenia gravis 别　名：假麻痹性重症肌无力；重症肌无力症；myasthenic pseudoparalysis
概述：
重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是一种累及神经-肌肉接头处的突触后膜的乙酰胆碱受体，导致神经-肌肉间兴奋传递障碍，具有反复复发与缓解倾向的慢性自身免疫性疾病。其特征为横纹肌特别容易疲劳而表现无力，经休息或用抗胆碱酯酶类药物后，症状迅速减轻或消失。重症肌无力眼外肌受累的患病率较高(约90%)，75%的患者以眼肌型为初发症状，其中80%于2年内转为全身型。依据其发病年龄，肌肉受累情况命为新生儿型、青年型、成人型重症肌无力和眼肌型、全身型重症肌无力等。苏北人民医院神经内科徐俊
流行病学：
本病的发病率各家报道不一，日本的土谷邦秋报道每10万人口中有2.5～5人患者以女性较多，初发症状以眼症状(上睑下垂复视)为最多其次四肢无力，容易疲劳，以及延髓症状(语言和吞咽障碍)另一日本学者统计结果为(0.4～0.6)/10000，男性占36.2%，女性占63.8%，发病年龄男性平均30岁(1～66岁)女性29.6岁(5～71岁)，发病初期50%有眼外肌麻痹症状，病程经过中上升至90%故有“无眼症状就无重症肌无力”之说。本病可发生于任何年龄，以20～30岁发病多见女性病者比男性多。
病因：
重症肌无力的病因至今尚不完全明确综合国内外文献，以往认为与乙酰胆碱的合成或胆碱酯酶代谢过程紊乱及某些抗生素的毒性作用有关近年来由于免疫学方面的研究进展，认为本病属于自身免疫性疾病。
发病机制：
1.代谢紊乱学说  引起本病的病变位于横纹肌的神经-肌肉结合部，症状类似箭毒素作用，阻碍神经冲动的传导。神经与肌肉之间的传导是由神经产生冲动后释放出乙酰胆碱，引起终板膜产生电位差，而后传导至肌肉使其纤维收缩。在重症肌无力患者神经冲动传来时释放出的乙酰胆碱不足或胆碱酯酶活性过盛，以致乙酰胆酰破坏过速，导致神经-肌肉兴奋传递障碍而发病。
2.药物的毒性作用  某些抗生素对重症肌无力病人的神经-肌肉传导具有阻滞作用Hokkane报道6例重症肌无力病人，在用药物治疗病情平稳后，加用链霉素族抗生素(15min～2h)后，使本病加重。此类药物有：链霉素、双氢链霉素、新霉素、多黏菌素、卡那霉素、巴龙霉素、紫霉素等。Lillmann等指出假定d-tubocurarine(一种箭毒素)对神经-肌肉的阻滞作用为1000，则多黏菌素B为5，新霉素为2.5，链霉素为0.7，双氢链霉素为0.6卡那霉素为0.5。而在临床上应用抗生素的剂量却比箭毒素高100倍以上。因此，重症肌无力病人的神经-肌肉传导已受阻滞，或依靠药物来维持平衡在此情况下，一旦应用上述抗生素必然使这种阻滞作用加重，病情进一步恶化。关于某些抗生素对神经-肌肉传导的阻滞作用，目前尚不清楚，有人认为链霉素和箭毒素一样可以减低终板对乙酰胆碱的敏感度，也有人认为它可以减少递质(transmitter)的释放。
3.自身免疫学说  近年来国内外学者认为重症肌无力属自身免疫性肌病，Simpson和Nastk在患者血清中发现抗乙酰胆碱受体(AChR)抗体，故提出自身免疫反应学说认为AChR在某种情况下可以成为自身抗原刺激机体产生抗体(AChR抗体)，主要是IgG，抗原抗体结合激活补体，沉积于运动终板引起神经肌肉传导障碍，导致肌无力症状Patrick和Lindstron用实验模型证实了运动终板有IgG和C3，免疫复合物沉着及运动终板微细结构变化，同时发现接合部AChR减少，并证明其减少的原因是：①AChR抗体对AChR活性位点起免疫药理学的阻断作用；②AChR的翻转变化，促进AChR的降解作用；③补体依赖性AChR破坏。AChR的减少使其与乙酰胆碱结合量减少，使神经肌肉的兴奋性降低甚或传导障碍临床设法提高局部乙酰胆碱(AChR)的浓度将是有效的治疗方法。AChR抗体的产生主要是淋巴细胞临床上患者也多有胸腺异常，同时可合并其他自身免疫性疾病。这是因为胸腺是免疫中枢器官。如果免疫中枢器官的功能减弱或消失，淋巴细胞将随之减少，抗原刺激时产生很少甚至不产生AChR抗体AChR不受破坏即能维持正常的神经-肌肉兴奋性因此，临床上摘除胸腺对本病有时起到较好的治疗效果。
文献报道重症肌无力患者的胸腺异常者高达50%～70%其中10%～20%伴有胸腺瘤，约50%的病例有胸腺增大。40%血沉增快30%～50%血清球蛋白增高，组织内(骨骼肌、心肌、甲状腺、肾上腺)的免疫球蛋白升高。同时血清中出现抗肌抗体、抗核抗体、抗甲状腺抗体有时还有抗胃抗体等。血清补体效价低，且特异性地随症状缓解而增高，随症状加重而降低有阻碍神经-肌肉结合部兴奋传递的因子(体液、淋巴细胞等)。病人的胸腺髓质内淋巴样改变与自身免疫性甲状腺炎的甲状腺改变相似。因此本病常并发甲状腺功能亢进、类风湿性关节炎、红斑狼疮、支气管哮喘等自身免疫性疾病。应用大剂量皮质类固醇和其他免疫抑制剂治疗获得较好的疗效，以上事实证明本病与自身免疫有关。
临床表现：
重症肌无力的首发症状多起于眼部，主要表现为上睑下垂，上睑退缩，眼外肌麻痹，瞳孔异常及辐辏和调节异常。另有一类单纯眼型重症肌无力症(ocular myasthenia gravis)长期有上述眼部症状、甚至两眼的眼外肌大部分麻痹，眼球完全不能转动，但不出现全身肌肉症状
1.上睑下垂  为常见的初发症状，约占86%。晨起较好，至下午或晚上症状变重。一般先一眼起病经过一段时间，另眼也可发病重者双眼发生上睑下垂，但可有程度不同。重症肌无力上睑下垂(ptosis myasthenia grayis ocularis，PMGO)常表现如下特征：
(1)睑肌无力：令患者多次眨眼则出现肌肉活动力逐渐减弱，上睑下垂，睑裂变小
(2)Cogan眼睑颤动征((Cogan twitch sign)：对上睑下垂患者，先令其向下方注视，然后让其迅速向正前方注视，此时出现上睑一过性向上方收缩，然后又恢复至原来的上睑下垂位置。
(3)Osber眯眼征(Osber“peek”sign)：令患者轻闭眼睛经1～2s睑缝即稍开大，变宽露出下方巩膜，呈眯眼状态，此因眼轮匝肌疲劳之故。
(4)持续性注视疲劳：令患者双眼向右向左转动时，开始双眼较为协调如持续向侧方注视，则一眼转动慢慢落后，趋向退回至第一眼位。此表示肌肉-神经接点部有病变
2.上睑退缩(retraction ocularis)  重症肌无力的上睑退缩并不常见多为暂时性，通常在长时间地向上注视后发生，而且仅持续数秒钟。由于存在上睑退缩，容易引起误诊。Puklin报道3例重症肌无力病人表现上睑退缩症状。并将此种上睑退缩根据退缩时间分为3种类型：
(1)暂时性眼睑退缩：此种眼睑退缩大多在长时间注视后或凝视正前方后出现。这些活动引起提上睑肌的长时间收缩与所引起的机械性强直相似。一般持续数秒钟
(2)一过性眼睑退缩：其特点是当把眼睛从向下注视位转向第一眼位时，上睑上抬超过正常位置因为在向下注视时提上睑肌处于休息状态，它的瞬间反应比在其他情况下更为有力。这种一瞬即过的眼睑退缩，Cogan曾描述为“眼睑颤搐”。一般持续不到1s
(3)长时间的上睑退缩：是重症肌无力中最常报道的一类，并且联合对侧提上睑肌减弱。Walsh报道63例重症肌无力单眼或双眼上睑下垂，有2例单侧上睑退缩，1例为过去上睑下垂以后变为上睑退缩，另1例上睑下垂联合另眼上睑退缩，退缩的上睑都不能随眼球下转而下降。Gay报道4例在几种不同病理情况下的两侧眼睑位置不对称的临床现象。其中2例为重症肌无力，但在遮盖上睑下垂眼时另眼上睑退缩症状都减轻或恢复正常。注射滕喜龙(tensilon）后上睑下垂和退缩症状同时消失。因此认为双侧提上睑肌为配偶肌，同样遵循Hering相等神经支配定律。一侧上睑下垂的肌无力应该导致双侧提上睑肌神经支配的加强，结果形成另眼(上睑不下垂眼)的眼睑退缩。
3.眼球运动障碍  与上睑下垂出现的同时，常出现眼球运动障碍和复视，约占67%。其中以上转障碍为多，其次为内直肌麻痹一侧或双侧发生，程度可以从单一眼肌麻痹至全眼肌麻痹不等。
4.瞳孔运动障碍  用红外线电子瞳孔计测定瞳孔对光反应，瞳孔收缩过程的速度低下，静脉注射滕喜龙后呈一过性恢复。
5.辐辏和调节异常  除有眼球同向运动障碍外，也可出现辐辏和调节障碍重症肌无力患者眼外肌受侵犯已众所周知但眼内肌受侵犯尚未得到公认。Manson对9例重症肌无力患者进行了调节近点测量，其中8人在静脉注射抗胆碱酯酶药物后，近点距离缩短8～15cm。由于重症肌无力病人有较严重的视力障碍一般不感觉近视力异常。因此指出调节障碍在重症肌无力病人较为常见。睫状体内的有收缩性的平滑肌受自主神经系统丰富而精制的支配，在重症肌无力病人这种神经也受到侵犯不仅限于横纹肌的障碍
并发症：
重症肌无力可合并甲状腺功能亢进、桥本病、糖尿病等还可有各种自身免疫性疾病，如结节性动脉炎、硬皮病皮肌炎、Sjögren综合征等眼部并发症如非典型视网膜变性等，比较少见。

　　临床分型
1、Osserman分型，被国内外广泛采用，便于临床治疗分期和预后判断。
I型：眼肌型（15~20%），仅眼肌受累。
IIA型：轻度全身型（30%），进展缓慢，无危象，可合并眼肌受累，对药物敏感。
IIB型：中度全身型（25%），骨骼肌和延髓部肌肉严重受累，但无危象，药物敏感性欠佳。
III型：重症急进型（15%），症状危重，进展迅速，在数周至数月内达到高峰，有呼吸危象，药效差，胸腺瘤高发，常需做气管切开或借助呼吸机进行辅助呼吸。死亡率高。
IV型：迟发重症型（10%），症状同III型，但从上述I型发展为IIA型、IIB型，经2年以上的进展期逐渐发展而来。
Ⅴ型 肌萎缩型，即在起病半年内即开始肌萎缩。
2、重症肌无力的其他分型
⑴青少年型和成人型：重症肌无力常见于20~40岁。85%~90%全身型重症肌无力可发现乙酰胆碱受体抗体，单纯眼肌型发现率为50~60%。抗体阴性患者多于青春期前出现症状，其临床表现及免疫治疗反应与阳性者无不同。
⑵新生儿重症肌无力：约有12%重症肌无力母亲的新生儿有吸吮困难、哭声无力、肢体瘫痪，特别是呼吸功能不全的典型症状。生后48小时内出现症状，持续数日至数周，症状逐步改善，直至完全消失。母亲、患儿都能发现乙酰胆碱受体抗体，症状随抗体滴度降低而消失。
血浆置换可用于治疗严重呼吸功能不全患儿，呼吸机支持和营养也是治疗关键。
⑶先天性重症肌无力：少见，但症状严重。新生儿期通常无症状，婴儿期主要表现眼肌麻痹和肢体无力，有家族史。
先天性重症肌无力症有很多种，包括缺乏乙酰胆碱、神经-肌肉接头处、以及受体的病理。患者都没有乙酰胆碱受体抗体。已知乙酰胆碱受体亚单位的24种突变都是常染色体隐性遗传，造成终板乙酰胆碱受体严重缺失。
抗胆碱酯酶药物可能有效。
⑷药源性重症肌无力：可发生在用青霉胺治疗肝豆状核变性、类风湿关节炎和硬皮病的患者。临床症状和乙酰胆碱受体抗体滴度，与成人型重症肌无力相似，停药后症状消失。
诊断：
根据病史和临床表现可做出初步诊断药物试验及肌电图检查及免疫学测定有助于确诊。
鉴别诊断：
重症肌无力、肌无力危象应与Eaton-Lambert综合征、甲状腺功能异常引起的肌病、假性眼肌麻痹、进行性眼外肌麻痹、胆碱能性危象相鉴别。
1.Eaton-Lambert综合征  又称类重症肌无力或伴支气管肺癌的肌无力综合征是另一种神经-肌肉接头功能障碍的慢性疾病，临床表现为易于疲劳，对箭毒异常敏感，对胆碱酯酶抑制剂无效，肌电图表现与重症肌无力不同。本病通常在50岁以后起病，常伴有燕麦细胞型支气管肺癌肌无力症状可较肺癌先出现亦可见于其他肿瘤或无特殊伴发病。肌无力主要表现在肢体远端和躯干肌无力眼外肌和延髓支配肌较少受累。新斯的明对本病无明显影响。
2.甲状腺功能异常性眼外肌病  有甲状腺功能异常症状，同时伴有复视、眼球突出，睑裂开大，眼球向各方向运动受限，且时有上睑下垂等症状。甲状腺功能检查可鉴别。
3.假性眼肌麻痹  又称Roth-Bielschowsky综合征，系因大脑大面积损伤而阻滞自大脑向下传导的一切兴奋及抑制信号，造成的双侧全眼肌麻痹。表现为不以命令或自己意志作随意的眼球运动。有时合并失读症一般仍保留视线平行，无复视。
4.进行性眼外肌麻痹(progllessive extemal myopathy)  本病以往认为是由于动眼神经核的退行性病变所引起最近通过肌电图和病理检查证明神经支配电波完全正常而眼肌本身则有明显的变性现象，致使肌肉收缩力减弱或消失以及肌肉营养的改变而使肌肉萎缩或肥大。本病有遗传性，多发生在30岁前，开始为双眼上睑下垂，继之两眼球运动受限，最后发展为完全不能转动。正前方多保持在正位或轻度外斜，眼内肌不受累。也可侵犯面肌以及眼轮匝肌。新斯的明试验无反应。肌电图检查有与眼球运动障碍成比例的强放电现象。
5.胆碱能性危象  见于应用过多的胆碱酯酶抑制剂时。静脉注射2～10mg 滕喜龙对肌无力危象有明显改善，而对胆碱能性危象无影响或反而加重。
实验室检查：
1.重症肌无力三项：包括突触前，突触后AChR抗体和胸腺瘤相关抗体，阳性者有助于诊断。
2.尿检查  肌酐排泄量减少并出现肌酸。
3.周围血液常规正常  血清免疫球蛋白测定可有2/3病人IgG增高，少数可有抗核抗体阳性，多数病人血清中抗AchR抗体阳性，C3补体增高。周围血淋巴细胞对PHA刺激反应正常，Ach受体蛋白反应增高。少数人报告脑脊液中T-淋巴细胞数增高。
4.病理解剖  本病可见的肌肉变化有：急性坏死伴有炎性细胞渗出；进行性萎缩伴有淋巴细胞浸润及集结，称“淋巴漏”；个别肌肉纤维单纯性萎缩。
其它辅助检查：
1.药物试验  临床上常用的有新斯的明试验(neostigminum test)和滕喜龙试验(tensilon test)来判断肌力是否可以恢复。于肌疲劳时，皮下或肌内注射新斯的明0.5～1mg(或tensilons, 10mg静注)，然后每10min观察眼外肌力1次连续观察半小时。如在半小时内症状(如上睑下垂、眼球运动障碍)逐渐恢复或几乎达到正常，可确定诊断如有呕吐或腹痛反应者皮下注射阿托品0.25～0.5mg即可消除。
2.疲劳试验  使受累肌群作持续的自动或被动运动后，病人的肌无力症状加重，例如观察上睑下垂的疲劳症状，或连续作腱反射检查，反射则常由正常变为减弱。
3.感应电持续刺激试验  用感应电流反复刺激受累肌肉时，开始出现肌肉明显收缩，以后肌肉收缩逐渐减弱最后停止，呈所谓肌无力性反应。
4.冷试验  根据Borenstein等认为环境温度下降可以改善重症肌无力的神经肌肉传导阻滞，寒冷增加乙酰胆碱的释放，同时也使乙酰胆碱酯酶活性下降，故可以应用冷试验诊断眼型重症肌无力。方法是用一冰棒置于下垂的眼睑上约5min后观察上睑下垂减轻的程度。
5.肌电图(EMG)检查  典型的肌电图呈振幅低下，注射滕喜龙后振幅衰减现象好转。特征性改变为运动神经诱发的肌肉动作电位，幅度很快降低单纤维肌电图上可见兴奋传递延缓或阻断。
治疗：
1.药物治疗
(1)抗胆碱酯酶药物：是治疗本病最主要的药物。此类药物能抑制乙酰胆碱酯酶，减少乙酰胆碱的破坏，增加乙酰胆碱与AChR的结合，从而提高神经肌肉的兴奋性，达到改善症状的目的。目前常用的药物有3种：新斯的明(neostigmine)、溴吡斯的明(pyridostigmine)及安贝氯胺(mytelase)。新斯的明片一般用量是15～45mg，3～4次/d，作用时间较短，过量易出现腹痛、腹泻等毒蕈碱样副作用，同时服用适量的阿托品可减轻上述副作用。此药主要适用于初期轻症病例及急性加重病例，可与其他抗胆碱酯酶药物合用。溴吡斯的明每次服用量为60mg，3次/d此药作用时间较长副作用也较轻对上睑下垂延髓肌麻痹效果好，安全范围大。安贝氯胺作用时间长安全范围小易引起蓄积中毒，宜小剂量开始，常用于全身型重症肌无力，每次服用量5～10mg，3次/d。应用上述药物至病情稳定缓解后，可酌情减量或完全停用。
此外，可用0.5%及1%溴化双斯的明作为点眼用，为治疗本病上睑下垂的首选药物。为了增加抗胆碱酯酶药物的效果或减少抗胆碱酯酶药物的用量，可联合应用麻黄碱、胍乙啶(guanidine)、螺内酯(spironolaction)等药物，这些药物有增加神经末梢游离乙酰胆碱的作用但与抗胆碱酯酶药物相比，作用较弱钙剂能保持细胞内的钙离子浓度，在联合用药中效果最好。另有一大类药物，包括突触受体竞争剂、肌膜抑制剂与呼吸抑制剂，如中枢神经系统抑制剂、抗心律失常药和一些抗生素类(尤其是链霉素族)药，有类似箭毒样作用或镁的作用，能抑制乙酰胆碱，在应用抗胆碱酯酶药物时，应禁用。
(2)皮质类固醇药物：目前广泛应用于全身型和眼肌型重症肌无力的治疗。国内有人应用泼尼松大剂量疗法治疗眼肌型重症肌无力8例，治愈6例，2例显效。眼睑下垂于治疗后6～18天开始好转，眼球运动障碍18～26天消失。上睑下垂一般治疗后5～14天改善，眼球运动障碍2～5周改善或消失。崔国义报道43例，治愈和基本治愈35例，占81.4%复发8例占22.9%。皮质类固醇治疗重症肌无力的机制为：①纠正胸腺免疫功能的异常；②抑制胸腺生发中心的形成；③改善受胸腺调节的淋巴细胞的免疫功能；④抑制血清中运动终板抗体的产生；⑤促进神经肌肉接头处乙酰胆碱的释放，从而改善神经肌肉的传导功能。实验证实了糖皮质激素可使胸腺细胞核固缩、深染、核裂通过糖皮质激素受体(CGP)的作用，影响胸腺细胞周期相关蛋白的合成进而诱导免疫细胞凋亡，胸腺萎缩，造成免疫功能抑制。
皮质类固醇的用法有两种：
渐增法：适用于门诊病人。方法是每天口服泼尼松10～20mg，每周增加1次剂量，约1个月剂量可增至70～100mg，再改为隔天顿服。
递减法：开始量为泼尼松100～200mg，或地塞米松10～15mg，每天或隔天晨顿服1次。见效后逐渐减量。一般主张持续大剂量2～3个月后逐渐减量，避免停药后而导致复发或危象的发生15岁以下的患儿隔天服2～3mg/kg，经用15～20次，症状改善后逐渐减量至停药。亦可用促肾上腺皮质激素，每天肌内注射或静脉滴注50～200U连用10～15天后，改为每周1次，以巩固疗效
大剂量皮质类固醇的应用特别是初期病例，病情可能加重，需作好气管切开和人工呼吸的准备并注意限钠和补钾，加服氢氧化铝凝胶，给予高蛋白饮食等措施，防止诱发肌无力危象和胃出血等严重并发症
(3)其他免疫抑制剂： 如环磷酰胺每天200mg静脉注射或口服；硫唑嘌呤50～150mg/d，口服；6-硫基嘌呤用量是100～200mg/d，2～3次/d。应用此类药物应注意白细胞计数血小板数和出凝血时间等变化
(4)联合用药：溴吡斯的明泼尼松、环磷酰胺均用上述口服剂量的半量，并用递减法减量至半年停药。联合用药有如下优点：①减少用药剂量；②避免了因长期应用皮质类固醇引起的肥胖、多毛、抵抗力下降及抗肿瘤药物引起的白细胞减少、继发感染等并发症，避免了肌无力危象的发生；③有明显的抗复发作用
(5)治疗甲状腺功能亢进的药物： 因为常在控制并发的甲状腺功能亢进症后重症肌无力可有所好转。故常用抗甲状腺药物、硫脲类和咪唑类，如甲硫氧嘧啶、加巯咪唑等。
2.去血浆疗法  因血液循环中的AChR抗体在重症肌无力中起重要作用，用去血浆疗法可将抗体除去，以达治疗目的。临床上发现此法也是暂时的去血浆治疗后抗体效价又立即上升，故现已少用。
3.放射治疗  全身应用小剂量X线照射破坏周围淋巴细胞而达到治疗目的主要适用于不宜作胸腺切除的病例，每天2Gy，隔天1次，总剂量为3～5Gy。
4.手术治疗
(1)胸腺切除：病人年龄在40岁以下，病程少于5年，对抗胆碱酯酶药物治疗效果不显著者，可做胸腺切除术。此外，胸腺切除是胸腺瘤的绝对适应证，越早越好无胸腺瘤的本病患者多数也有胸腺增生，故凡对药物治疗效果较差者可考虑胸腺切除。有人主张把胸腺切除术作为眼肌型以外患者的常规治疗，因药物难以根治，副作用亦多，故不如在病情未发展到严重时施行手术。术后近期病情可能加重，甚至诱发肌无力危象应注意急救。
(2)上睑下垂与斜视的矫正：对于眼肌型重症肌无力的手术治疗应具备如下条件：①对抗胆碱酯酶药及皮质类固醇药物治疗无反应；②对滕喜龙无反应；③上睑下垂及麻痹性斜视症状稳定半年以上；④有发生弱视的危险性或复视明显者。至于手术方法，上睑下垂可行提上睑肌前徙术或额肌悬吊术，慎用缩短术；斜视可行麻痹肌前徙术拮抗肌后徙术。
5.弱视的治疗  5岁以下的重症肌无力患儿易发生弱视，弱视原因与上睑下垂(尤其单眼)和斜视有关，在用药物治疗重症肌无力的同时应积极进行弱视治疗。
预后：
治疗效果有限。早期注意预防形觉剥夺性弱视。