中国人民解放军总医院第一附属医院皮肤科马天

疾病介绍 一、概况
　　尖锐湿疣(condyloma acuminatum)又称生殖器疣(genital warts)，或性病疣(venerealwarts)，或肛门生殖器疣(anogenital warts)。本病是由人类乳头瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染所致。早在15世纪欧洲爆发梅毒流行前，就有关于尖锐湿疣的描述和记载。20世纪70年代前，人们对尖锐湿疣在性病中的地位认识不足，故未把它列入性病的范畴内，70年代后，由于患尖锐湿疣患者大量增多，对HPV有了深入的研究，进一步了解了该病可通过性接触途径传染，HPV与生殖道表皮肿瘤发生密切相关，人们把尖锐湿疣明确归为性传播疾病。目前，尖锐湿疣是流行最广泛的性传播疾病之一。

二、病原学
　　尖锐湿疣的病原体是人类乳头瘤病毒(HPV)。HPV是最小的DNA病毒，病毒颗粒直径在50―55nm，病毒颗粒的分子量为50 x 106道尔顿，是由72个壳微粒组成立体对称的20面体。中间是含有7900个碱基对的双链环状DNA。HPV病毒能耐受干燥并可以长期保存，在甘油中和-20C时至少可存活2―5个月。用现代分子生物学技术已能把HPV鉴别出100多种亚型，不同型别的HPV在不同部位可产生不同类型的损害，如扁平疣、寻常疣、鲍温病和尖锐湿疣等。人体是HPV唯一的自然宿主，HPV只能在人体存活，在组织细胞内进行复制，无法在体外的组织培养和细胞培养中生长，也不能在实验动物中接种生长。HPV除引起疣状增生外，还具有致癌性，有许多证据表明HPV感染与宫颈癌的发生有密切关联。HPV的致癌性与型别有关。

三、致病机理
　　1．HPV感染的途径
　　本病潜伏期为1―8个月，平均为3个月。性接触是尖锐湿疣传播的主要途径，人类的三种鳞状上皮(皮肤、黏膜、化生的)对HPV感染均敏感，感染可能是始于上皮的基底细胞，性接触时，生殖器部位表皮的擦伤和剥脱，为病毒的接种提供了条件，当含有大量病毒颗粒的脱落表层细胞或角蛋白碎片进入到易感上皮裂隙中时，感染可能产生，脱落细胞和碎片经过正常变性和退化时，病毒随同附近的感染的基底细胞一起又被释放。HPV感染后，不论是无症状感染，还是肉眼可见的尖锐湿疣，HPV的基因组稳定在基底细胞中，增殖性病毒的DNA在细胞中合成，晚期基因表达(结构多肽)和病毒主要集中在棘细胞层中的细胞核内。棘细胞的增殖(棘层肥厚)和退化性细胞浆空泡形成(凹空细胞)认为是HPV感染的特征性病变，还可以出现细胞核退行性变(皱纹、固缩和双核)和角蛋白增多(角化过度)。在外生性损害中，棘层肥厚和角化过度使表面扩展呈乳头状突起，“乳头瘤”之名因此而起。

　　2．HPV感染的免疫反应
　　2．1细胞免疫
　　2．1．1参与局部的细胞免疫，使损害的表皮与真皮中CD3 T淋巴细胞密度增高，CD4：CD8值下降。
　　2．1．2尚有参与局部免疫应答的辅助细胞  朗格汉斯细胞(Langerhans’cell，LC)正常男女两性生殖器不同部位表皮内LC密度相近，均匀分布，在基底细胞层和棘细胞层，胞体呈圆形或椭圆形，树突长并长有密集的小分枝。在HPV感染表皮内LC树突短、钝、缺少细小分枝，排列不规则，分布不均匀，呈灶性聚集，细胞数和密度均下降。
　　角质形成细胞  正常角质形成细胞表面无HLA-DR，不表达细胞间粘附分子(1CAM-1)，在HPV感染中呈弥漫性强表达。
　　血管内皮细胞  HPV感染时真皮浅或深层血管内皮细胞HLA-DR和ICAM-l呈高表达。
　　2．1．3迟发性超敏反应样免疫应答  可见单核细胞和巨噬细胞的浸润。
　　2．2体液免疫
　　HPV抗体的出现是短暂的，一过性的，无中和保护作用，是疾病活动的标志，而不足以引起痊愈。

四、流行病学
　　1．国外发病情况
　　尖锐湿疣是一种世界范围内常见的性传播疾病，发病率仅次于淋病占第二位。近10年来美国尖锐湿疣患者增长了5倍，大多为20～29岁年龄组，实际患者数还要多得多，因为约50％的患者在私人诊所就诊，且尚有不少是亚临床感染者。英国近5年来尖锐湿疣发病率由41．9／10万上升到65．43／10万。

　　2．国内发病情况
　　解放初期，尖锐湿疣患者很少见，1949―1954年上海8家医院在病毒性皮肤病中仅发现161例，占皮肤病门诊患者的0．08％。1954年浙江医科大学皮肤科全年发现10例尖锐湿疣。20世纪80年代，性病重新在我国发生和流行以来，于1983年珠海首先报道了1例尖锐湿疣。近年来，本病在我国发病人数明显增多，发病率逐年增高，据全国性病控制中心统计尖锐湿疣的发病率1987年为2．7／10万，1993年25．4／10万，1994年30．7／10万，1995年30．74／10万，1996年34．6／10万，1997年47．15／10万，1998年59．11／10万，1999年73．53／10万，12年来增长近27倍，跃居我国性传播疾病的第二位。本病好发年龄是20-34岁，男女患者数相等，在我国南方城市比北方城市更常见。约2／3的患者是通过直接性接触传染，是主要的传播途径，约1／3的患者可通过污染物体而间接传染，也即接触被患者污染有病毒的日常生活用品如内裤、浴巾和浴盆等而传染。少数新生儿感染是由于在分娩过程中，胎儿通过母亲感染有HPV产道或出生后与母亲密切接触而受染。

五、临床表现
　　1．典型的尖锐湿疣
　　本病好发于性活跃的年轻人，发病高峰年龄为20～25岁。HPV最喜人体温暖潮湿的表皮，外生殖器部位是其最佳生存部位，性交过程中所致肉眼不能察觉的表皮剥落和裂隙为HPV的接种创造了条件，女性阴道炎和男性包皮过长者是尖锐湿疣增生的辅助因素。好发部位男性依次见于包皮、系带、冠状沟、龟头、尿道口、阴茎体、肛周和阴囊等；女性依次见于大小阴唇、前庭、后联合、阴蒂、宫颈和肛周等。偶见发生于肛门生殖器以外的部位，如腋窝、脐窝、口腔、乳房和趾间等。病损开始时为小而淡红色丘疹，以后逐渐增大增多，表面凹凸不平，通常无特殊感觉，以后进一步增生成疣状突起，并向外周蔓延，根据疣体形态分成二种类型，一种是无柄型，也即是丘疹型；另一种是有柄型，后者根据其形状形象地分成乳头型、菜花型、鸡冠型和蕈样型。疣体表面常潮湿，呈白色、或红色、或污灰色。偶可有异物感或痒感，可因浸渍而糜烂，可因摩擦而破溃，可因感染而渗出，可因性交而出血。孕妇因激素代谢的改变，疣体可增大明显。尖锐湿疣患者还可与梅毒、淋病或阴道炎等病并存。

　　2．巨大型尖锐湿疣
　　发生于男女两性阴肛部位的巨大型尖锐湿疣(giant condylomata)，又称为Buschke―Lowenstein巨大型尖锐湿疣。这些患者疣体生长过度，成为巨大型，此型与HPV6型有关，临床外观颇似鳞状细胞癌，故也称癌样尖锐湿疣，其组织学为良性病变，但少数可恶变。一般用手术切除治疗。

　　3．HPV亚临床感染
　　临床肉眼可见之尖锐湿疣仅为人类HPV感染冰山之一角，尚有很大部分患者处在HPV亚临床感染(subclinical HPV infection)，用醋酸白试验可见到醋酸白现象(acetowhitening phenomenon)和组织病理上有尖锐湿疣改变即可证实。

　　4．HPV感染与肿瘤的关系
　　生殖器部位肿瘤的发生与HPV感染关系密切，尤其是女性宫颈癌。与宫颈癌有关的是HPVl6、18。Walker观察350例女性外阴尖锐湿疣患者，发现50％有宫颈HPV感染，其中30％为单纯HPV感染，20％为HPV感染和宫颈上皮内瘤(CIN)，说明HPV感染和CIN有密切的关系。另外，有报道在40％―95％CIN患者中和在80％―90％宫颈癌患者中找到HPV-DNA，多为HPV16、18，说明宫颈HPV感染可增加CIN和宫颈癌的危险性。

　　5．复发
　　少数患者尖锐湿疣皮损会多次复发，其原因可能是：
　　●原发损害治疗不彻底，如激光烧灼过浅；
　　●原发损害周围亚临床感染蔓延；
　　●原发损害附近及阴肛部位的HPV潜伏感染；
　　●部分患者尿道内(60％)或阴囊(22％)是HPV贮存库，是外阴HPV的散布源；
　　●性伴尚处在潜伏带HPV状态，再次回复感染；
　　●患者局部免疫状态低下；
　　●再次感染；
　　●未去除不良因素，如男性包皮过长，女性阴道炎或宫颈炎。

六、实验室检查
　　1．醋酸白试验
　　用5％醋酸溶液涂抹于可疑之处，待3―5分钟后观察，如被检查局部的皮肤或黏膜变白，即为阳性，可有助于尖锐湿疣的诊断。如配合用阴道镜(或放大镜)观察效果更好。应该指出的是该试验会有假附性出现，区别在于醋酸白阳性的发白是均匀一致，边缘略隆起，边界清楚的变白区；而假阳性则是不均匀的边界模糊的变白，后者多见于非特异性外阴炎或包皮龟头炎等。醋酸白阳性不是特异性诊断指标，应结合临床综合分析。

　　2．宫颈细胞学涂片
　　宫颈上皮细胞涂片见凹空细胞，可能与HPV感染有关。

　　3．组织病理
　　典型的表现为角化不全，棘层肥厚，钉突延长，假性上皮瘤样增生，棘细胞层有凹空细胞，表现为核大小不一，核深染和固缩，核周围胞浆空泡化，真皮水肿，血管扩张和炎性细胞浸润。电镜下见棘细胞核内有数十个染色质间颗粒，呈晶格样排列的结构是HPV感染特征性的表现，偶见HPV颗粒。

　　4．免疫组化检测
　　用有过氧化物酶标记的抗体检测HPV抗原，阳性率在40％―60％。

　　5．HPV-DNA分子生物学检测
　　有DNA探针原位杂交法、DNA印迹法和聚合酶链反应(PCR)，这些方法敏感性高，尚可鉴别HPV-DNA型别。

七、诊断
　　1．诊断要点
　　1.1病史
　　有非婚性接触史、配偶感染史或间接感染史(如接触患者用过的带病毒的用品等)；
　　1．2临床表现
　　有典型的临床表现，呈丘疹型、乳头型或菜花状增生的疣体；
　　1．3实验室检查
　　醋酸白试验阳性或组织病理上有典型的表现，有条件者可做分子生物学检测。

　　2．鉴别诊断
　　尖锐湿疣应该与下列一些生殖器部位增生性的表现鉴别。
　　2．1绒毛状小阴唇
　　又称假性湿疣，是指女性双侧小阴唇内侧和尿道口周围黏膜成群的鱼子状的丘疹或如绒毛状指状突起，湿润而呈黏膜色，无任何症状，醋酸白试验阴性。绒毛状小阴唇不是病变，而是一种正常的变异，多见于已婚女性。
　　2．2阴茎珍珠状丘疹
　　发生于成年男性冠状沟边缘的成行排列的圆锥型丘疹，丘疹直径为1-3mm大小，淡红或淡黄，发亮，部分可成多行排列，无任何症状，不会增大，不影响性功能，醋酸白试验阴性，是一种正常的变异。
　　2．3扁平湿疣
　　扁平湿疣是二期梅毒的特征性的表现，主要是发生于男女两性肛门生殖器部位成群的扁平丘疹、湿润，部分可破溃，富含梅毒螺旋体，作暗视野显微镜检查、RPR试验及TPHA试验即可证实为梅毒。
　　2．4鲍温样丘疹病
　　比较少见，发生于男女两性外阴部位的成群扁平丘疹，呈褐色，临床为良性病变，组织病理呈原位癌的表现。
　　2．5皮脂腺异位症
　　发生于男女两性外生殖部位淡黄色的小丘疹，见于皮下，不会增大。

八、治疗
　　1.治疗原则
　　以去除疣体为主要目的，但采用一般去除疣体的疗法，仍有20%-30%的患者复发。同时应对其性伴进行检查及治疗。患者治疗和随访期间应避免性行为。任何外用药物治疗都可能发生皮肤黏膜反应，包括痛痒、灼热、糜烂以及疼痛。

　　2.治疗方案
　　2.1患者自己用药
　　男女两性外生殖器部位可见的中等以下大小的疣体（单个疣体直径5mm，疣体团块直径10mm，疣体数目15个），一般可由患者自己外用药物治疗。
　　推荐方案
　　0．5%鬼臼毒素（足叶草毒素）酊（或0。15%鬼臼毒素霜），每日外用2次，连续3日，随后停药4日，7日为1个疗程。如有必要，可重复治疗达4个疗程。
　　替代方案
　　5%咪喹莫特（imiquimod）霜，用手指涂药于疣体上，隔日1次晚间用药，1周3次，用药10小时后，以肥皂和水清洗用药部位，最长可用至16周。
　　0.5％鬼臼毒素(足叶草毒素)酌 (或0.15％鬼臼毒素霜)适用于治疗直径≤10mm的生殖器疣，临床治愈率可达90％左右。用药疣体总面积不应超过10cm2，口用药总量不应超过0.5ml。用药后应待局部药物白然于燥。副作用以局部刺激作用为主，可有瘙痒、灼痛、红肿、糜烂及坏死。另外，此药有致畸作用，孕妇忌用。
　　5％咪喹莫特霜治疗尖锐湿疣，疣体的清除率平均为56％。该疗法的优点为复发率低，约为13％。出现红斑不是停药指征，出现糜烂或破损需要停药并复诊，由医生处理创画及决定是否继续用药。副作用以局部刺激作用为主，可有瘙痒、灼痛、红斑、糜烂。妊娠期咪喹莫特的安全性尚未确立，孕妇忌用。
　　2.2医院内应用方案
　　推荐方案
　　CO2激光治疗。或   液氮冷冻治疗。或   高频电治疗。或   微波治疗。
　　替代方案
　　80％一90％三氯醋酸或二氯醋酸，疣损害上涂少量药液，待其干燥。此时见表面形成―层白霜。在治疗时应注意保护周围的正常皮肤和黏膜，如果外用药液量过剩，可敷上滑石粉，或碳酸氢钠(苏打粉)或液体皂以中和过量的、未反应的酸。如有必要，隔1―2周重复1次，最多6次。或
　　复方硝酸溶液，刷涂药棒将药液涂于疣体的表面及根部，至疣体变成灰白色或淡黄色为止，如未愈，3-5日后可再次治疗。或
　　外科手术切除。
　　CO2激光和高频电治疗适用于不同大小及各部位疣体的治疗，液氮冷冻刮适用于较多的体表部位，但禁用于腔道内疣，以免发生阴道直肠瘘等。缺点是复发率高，疼痛明显，皮肤组织疏松部位治疗后可致明显水肿。
　　80％～90％三氯醋酸或二氯醋酸和复方硝酸溶液(硝酸、醋酸、萆酸、乳酸与硝酸铜的复合制剂)不能用于角化过度或较大的、多发性以及画穆{较大的疣体。不良反应为局部刺激、红肿、糜烂等。
　　外科手术切除适用于人体积尖锐湿疣的治疗，对莼物或CO2激光的疗效欠佳且短期内反复发作的疣体也心考虑外科手术6除。
　　此外，以往在临床使用的10％一25％足叶草脂安息香酊，可因药物吸收而发生系统性副作用，长期应用有潜在致癌性。有鉴于此，已不推荐该药在临床使用。干扰素具有广谱抗病毒和免疫调节作用，因对共疗效尚缺乏确切的评价，且系统性治疗的费用较高，一般不推荐常规应用。有报道干扰素用于疣体基底部注射，每周3次，共4―12周，有一定疗效。
　　2.3治疗方法选择  
　　(1)男女两性外生殖器部位可见的中等以下大小的疣体(单个疣体直径<5mm，疣体团块直径<10mm，疣体数目<15个)，一般外用药物治疗。
　　(2)男性的尿道内和肛周，女性的前庭、尿道口、阴道壁和子宫颈口的疣体，或男女两性的疣体大小和数量均超过上述标准者,建议用药物治疗.
　　(3)对于物理疗法治疗后，体表尚有少量疣体残存时，可再用外用药物治疗。
　　(4)无论是药物治疗或物理治疗，必须作醋酸白试验，尽量清除疣体损害，以减少复发。

　　3.随访
　　尖锐湿疣治疗后的最初3个月，应嘱咐患者每2周随诊1次，如有特殊情况(如发现有新发皮损或创面出血等)应随时就诊，以便及时得到恰当的临床处理。同时应告知患者注意皮损好发部位，仔细观察有无复发，复发多在最初的3个月。3个月后，可根据患者的具体情况，适当延长随访间隔期，直至未次治疗后6个月。

　　4.判愈与预后
　　尖锐湿疣的判愈标准为治疗后疣体消失，目前多数学者认为，治疗后6个月无复发者，则复发机会减少。尖锐湿疣的预后一般良好，虽然治疗后复发率较高，但通过正确处理最终可达临床治愈。

　　5.性伴的处理
　　患者的所有性伴都应接受检查和随访，同时提供有效的咨询服务。男性尖锐湿疣患者的女性性伴可作子宫颈细胞学筛查。

　　6.特殊情况的处理
　　6.1妊娠期感染  
　　妊娠期忌用咪喹莫特和鬼臼毒素。由于妊娠期疣体易于增生，脆性增加，孕妇的尖锐湿疣在妊娠早期应尽早采用物理或手术治疗。虽然需要告知患尖锐湿疣的孕妇，HPV 6型和1l型可引起婴幼儿的呼吸道乳头瘤病，患尖锐湿疣的妇女所生新生儿有发生该病的危险性，但如无其他原因，没有足够的理由并不应草率地建议患尖锐湿疣的孕妇终止妊娠，人工流产可增加患盆腔炎性疾病和HPV上行感染的危险性。患尖锐湿疣的孕妇，在胎
　　6.2频繁复发的病例  
　　少数患者尖锐湿疣皮损会多次复发，其原因可能是：①原发损害治疗不彻底，如激光烧灼过浅。②原发损害周围亚临床感染蔓延。③原发损害附近及阴肛部位的HPV潜伏感染。④部分患者尿道内（60%）或阴囊（22%）是HPV贮存库，是外阴HPV的散布源。⑤已与感染的性伴再次接触，造成再感染。⑥患者免疫状态低下，如HIV感染、糖尿病、妊娠或器官移植者。⑦未去除不良因素，如男性包皮过长、女性阴道炎或子宫颈炎。对于尖锐湿疣频繁复发的患者，目前尚感无明确有效的疗法。使用激光治疗时应注意及早发现亚临床感染，治疗范围超过皮损2mm，深度达真皮浅层。去除可能的病因，如同时存在的其他感染。在广泛、彻底去除疣体后，使用一些可调节机体免疫状态的药物，如干扰素、白介素2、胸腺肽等，但这些药物的预防复发的效果尚未确定。

九、预防
　　(1)尖锐湿疣患者应及时就医，避免性接触，若有性接触时使用安全套，防止传染给性伴。
　　(2)夫妻双方避免婚外性接触是预防本病的最好方法，注意个人卫生，尽量不使用公用的马桶、浴盆和毛巾等用品，注意清洗和消毒也是预防本病的重要方法。
　　(3)孕妇的尖锐湿疣在妊娠早期应尽早采用50％三氯醋酸液外用、激光、冷冻或手术治疗，在临近分娩仍有皮损而阻塞产道或易导致出血者，要避免自然产道分娩，应做剖腹产，还可能防止新生咽喉乳头瘤的发生。