肿瘤转移性骨痛的放射性药物治疗现状

    发布时间:2015-11-23   来源:中华康网   

  

  作者:高秀丽 陈立波

  上海交通大学附属第六人民医院核医学科,上海200233

  [摘要] 放射性药物在缓解传统镇痛疗法难以控制的多发转移性骨痛中有何作用?本文通过文献检索全面比较各种相关放射性药物在疼痛应答、镇痛药物的使用量、总存活率、不良反应和生活质量等方面的异同。结果表明,当传统止痛方法效果不佳且骨扫描可发现疼痛部位时,应考虑选择放射性药物(89Sr和153Sm)做为缓解多发性转移性骨痛的一种可行方法。临床研究应寻求新的放射性药物及其联合使用其它全身疗法的优势。上海市第六人民医院核医学科陈立波

  关键词:放射性药物;骨转移;疼痛

  骨痛是转移性癌的一种常见症状,单用传统的镇痛疗法很难控制。当前,骨转移瘤的治疗方法有外科手术、外照射治疗、放射性核素治疗、激素疗法、化学药物治疗几中医中药治疗。对于多发性骨转移患者而言,全身疗法如化疗、二膦酸盐、激素疗法、半身或局部骨外照射以及放射性药物均可用于姑息治疗转移性骨痛。

  经静脉注射的放射性药物能够特异的集聚在反应性骨部位并释放高剂量的射线到转移部位。尽管已通过审查的用于骨痛姑息治疗的放射性药物有很多,但目前89Sr和153Sm是两种临床试验中最广泛使用的药物。放射性药物的应用优势在于注射简便、能够治疗转移性疾病的多位点病灶、能够定位于骨并联合其它疗法如化疗和外照射从而提高疗效。

  1材料和方法

  1.1文献检索方法

  本文检索了MEDLINE,EMBASE,CANCERLIT,Cochrane 图书馆等数据库,检索词为“放射性同位素”,“放射性药物”,“锶放射性同位素”,“钐”,“铼”和“锡”并联合“骨赘生物”和“疼痛”。此外,还检索了互联网上的内科医师资料查询(PDQ)临床试验数据库以及核医学学会,美国临床肿瘤学会的年会会议记录、检索欧洲核医学协会和美国治疗性放射肿瘤学协会有关新的或正在进行的研究报道。

  1.2选择和排除标准

  在此综述中参考文献如能满足下列一条标准即可:放射性药物与安慰剂对比的随机对照实验或其偏椅分析,使用放射性药物或另一种积极疗法治疗由转移性疾病导致的骨痛患者;放射性药物处理的随机Ⅱ期试验;研究放射性药物处理转移性骨痛的随机Ⅰ期和Ⅱ期试验;有关使用放射性药物处理转移性骨痛患者的临床实践指导方针和系统性综述; 试验应当报道至少含盖下列一条结果:疼痛的评估、镇痛药物的使用量、生活质量、不良反应或总体存活率。试验研究对象少于20人和非英文出版的实验研究除外。

  2.结果

  2.1 文献检索结果

  对转移性疾病的骨痛姑息治疗的试验研究涉及到五种放射性药物:89Sr、153Sm, 186Re、或188Re、117Sn及32P。89Sr的相关研究包括随机对照试验共6项[9、43、49、50、62、67]、Ⅱ期随机试验2项[61、71]、随机交叉试验1项[33]、Ⅱ期、Ⅰ期或单因素研究27项 [2、4、5、6、10、13、16、18、19、20、21、25、28、30、31、32、39、48、52、54、55、59、66、72、74、75]。研究153Sm的随机对照试验三项 [42、58、64],Ⅱ期随机试验两项[53、70]、单因素研究6项 [1、3、12、17、26、73]。关于186Re 或188Re的应用研究包括随机对照试验一项[23],Ⅱ期随机两项[47、61],随机交叉试验一项[36]和Ⅱ期单因素研究13项 [11、13、22、24、27、29、34、44、45、46、51、60、63]。有关Sn-117 m剂量增长Ⅰ期试验试验一项 [69]。有关P-32的单因素Ⅱ期试验一项[65]。除了前述的各种放射性药物的研究,本文还参考了一项循症实践指导[8],一篇系统性综述[41]和三项代价分析[35、37、40]。

  2.2. 89Sr

  6项Ⅲ期随机试验包括Sr-89联合顺铂与联合安慰剂的对比试验1项[62]、Sr-89联合佐药安慰剂与联合放疗对比试验2项[49、67]、89Sr和放疗对比2项[43、50]以及Sr-89和安慰剂对比研究1项[9]。除Smeland等[67]的研究之外,Ⅲ期试验的所有患者均诊断为转移性前列腺癌。89Sr或186Re处理转移性乳腺癌的Ⅱ期随机试验1项[61],另一个Ⅱ期随机研究是转移性前列腺癌患者在化疗诱导后单用阿霉素处理或联合应用89Sr处理 [71],研究中89Sr使用剂量范围为148-400 MBq。

  在89Sr联合顺铂与联合安慰剂的双盲对照实验中,Sciuto等[62]报道了在二者的疼痛缓解率(完全、中度和轻度)分别为91%和63G(p<0.01)。顺铂与Sr-88  联合使用后疼痛缓解的中位持续时间显著延长(二者分别为120天和60天,p=0.002),但两组的中位存活率没有显著差异。

  有关89Sr和局部放疗方面,Porter等[49]将患者随机分到89Sr组或安慰剂组。在第3个月,注射Sr-89组有更高比例的患者明确为无痛,并且可以停止镇痛药的使用。Porter等还报道注射Sr-89的患者比接受安慰剂的患者新疼痛位点少。Smeland等[67]比较了外照射联合低剂量89Sr与联合安慰剂,他们证实了Porter等的研究结果。该研究最初计划定为140名患者,但由于招募不力最终只有95名入选,不严格的试验被迫结束。

  Oosterhof等[43]随机选了203位转移性前列腺癌激素抵抗型患者以比较注射89Sr和局部放疗的疗效。两组疼痛缓解和距离进展的时间基本相似。放疗与中位存活期的改善有关,当预后因子(体能状况和PSA水平)失调得到改善后一年存活率分别为45G与34G。未观察到两组不良反应的差异,而且存活率差异的原因未明。作者指出在荷兰健康护理中心89Sr比常规的外照射费用增加25G。基于两组应用类似的诊断方法、患者就诊和补救措施,尽管详细费用未列出,作者还是明确指出使用89Sr的费用不低于放疗。

  Quilty等[50]的研究指出,根据患者适合局部或半身放疗进行分组,再随机分配到放疗组或89Sr组。在四个治疗组中疼痛缓解的患者比例相似,此结果或镇痛药物使用量减少指标并无显著的统计学差异。与Oosterhof等的结论相反,本实验中注射89Sr的患者比接受局部放疗或半身放疗的患者出现新的疼痛位点显著减少,中位存活期各组相似。

  Buchali等[9]报道了89Sr与安慰剂对比的双盲试验。治疗后1-3年疼痛缓解的差异并无统计学差异。作者观察到使用89Sr与安慰剂对比两年总体存活率有显著统计学差异。但是,在本研究中作者排除了在前三个月死于疾病的10名患者。报道中未指出患者是激素敏感型或抵抗型。由于样本小(共有41名可供评估患者)、治疗和评估之间间隔时间长、缺乏疼痛缓解的有效评估信息,因而本研究得出的结论并不可靠。

  Sciuto等[61]将转移性乳腺癌患者随机分到89Sr 或186Re组。两组疼痛缓解的患者比例相似,然而186Re比89Sr 的疼痛缓解开始的中位期要早的多,分别为4天与21天。

  Tu等[71]将转移性前列腺癌患者随机分到阿霉素联合或不联合89Sr两组中。患者在接受化疗(酮康唑和阿霉素而不是磷雌氮芥和长春碱)诱导治疗后临床状况稳定。作者指出使用阿霉素联合89Sr比其单独使用在疾病进展出现时间和总体存活期上均得到了明显的改善。但随机Ⅱ期试验一般不支持这类对比其结果,故应当慎重考虑。

  Lewington等[33]报道了89Sr与稳定性的88Sr交叉对照试验,但仅报道了研究首次治疗期(交叉试验之前)的结果。结果提示注射89Sr比注射88Sr的患者疼痛减轻,且镇痛药摄入量减少,其统计学差异显著(P<0.03)。

  原发性生殖泌尿系统肿瘤组提出了一项循证实践指南[8]。该指南评估了转移性前列腺癌患者的89Sr使用要求。该指南推荐激素抵抗型前列腺肿瘤患者使用89Sr治疗,因为这些患者使用多次单野外照射治疗并不可行,同时该研究组并不推荐89Sr做为外照射的辅助疗法。

  2.3. 153Sm

  五个随机试验 [42、53、58、64、70]介绍了153Sm作为治疗骨转移性疼痛的姑息疗法。其中Ⅲ期试验3项,对比不同剂量153Sm和安慰剂的作用。Olea等[42]报道了疼痛缓解反应率为73%。作者指出疗效与153Sm的注射剂量无关,但摘要中并没有列出153Sm三种不同剂量的各自反应结果。Serafini[64]在一个双盲研究中对比了两种不同剂量的153Sm与安慰剂的疗效。结果表明在第4周接受高剂量153Sm的患者表现出显著的完全性疼痛缓解率。在一项153Sm与安慰剂对比的双盲试验中,Sartor等[58]指出,尽管无相关数值报道,疼痛描述法、视觉模拟评分法和阿片使用量均提示153Sm 组疗效显著高于对照。

  将患者随机分配到两组不同剂量153Sm的两项随机Ⅱ期试验中[70、53],疼痛缓解率范围为55-86%。研究指出,虽然样本量太小使对比并不充分,原发肿瘤位点对153Sm的反应无差异。

  2.4 186Re和188Re

  Han等[23]报道了在转移性前列腺癌患者中对比186Re与安慰剂的一项双盲随机Ⅲ期试验, 186Re组比安慰剂组者的疼痛缓解率更高,二者分别为65%和36%,但两组的中位总存活率无显著差异。作者指出这些患者中途退出试验、数据集不完全或退出随访等造成大量不可评估的情况。

  Palmedo等[47]报道了一项随机Ⅱ期试验,该试验中64名激素抵抗型前列腺癌患者被随机分到一次或两次注射188Re组中。作者指出在二次注射组有显著的疼痛改善、疾病消除和总存活率。值得注意的是该试验的设计并不支持进行此种对比。

  Sciuto等[61]将转移性前列腺癌患者被随机分为89Sr或188Re组,疼痛开始缓解的中位时间分别为21天和4天。

  Maxon等[36]报道了一项随机双盲交叉试验,该试验中转移性前列腺癌、肺癌和其它癌症患者随机分到注射186Re组或对照组(99mTc-亚甲基二磷酸盐),观察到前组疼痛指数和镇痛药物使用指数下降。

  前瞻性单因素Ⅱ期和Ⅰ期试验共十三项[44、[11、13、24、27、29、34、45、46、51、60、63]。在这些研究中患者的疼痛缓解(包括完全、部分和轻度)率为54-92%。Kucuk等[29]指出乳腺癌、前列腺癌和直肠癌患者有较高的疼痛缓解率,肺癌患者的疼痛缓解率较低。Kolesnikov-Gauthier等[27]报道了12名前列腺癌患者有较高达67%的疼痛缓解率,和16名乳腺癌患者的疼痛缓解率较低(36%)。Sciuto等[63]和Schoeneich等[60]均指出不同肿瘤类型的疼痛缓解率无显著差异。

  2.5. 117mTin

  一项Ⅰ期试验[69]提示47名转移性骨肿瘤患者注射不同剂量的Sn-117(2.64-10.58MBq/kg.)。报道指出疼痛缓解率为75%,剂量高于或等于462MBq的患者疼痛缓解开始的时间为5±3天,剂量低于或等于370MBq的患者为19±15天。

  2.6. 32P

  关于32P的最新报道见[65]。用185MBq的32P处理20名转移性前列腺癌患者,镇痛评分由4.2±1.4周降到治疗后的1.8±1.58周。

  3讨论

  骨痛是转移癌的一种常见症状,单独用镇痛药物很难控制。全身疗法如化疗,二膦酸盐和激素疗法以及半身或病灶的外照射治疗均可作为控制转移性骨痛的姑息疗法。放射性药物的其潜在优势在于注射方便、能够处理转移性疾病的多病灶、能够靶向定位于骨病灶、治愈率有望改进、能够联合其它疗法如化疗和外照射疗效有望增强。如今,放射性药物锶、钐和铷的随机Ⅲ期试验有所报道,有关放射性药物锡和磷的随机试验尚处于Ⅰ、Ⅱ期。

  3.1.镇痛效应

  在随机性研究中,放射性药物的使用与疼痛改善以及镇痛药物用量的减少显著相关。对Ⅰ期和Ⅱ期研究进行综合分析发现,约有三分之二的患者疼痛有望缓解,20-30%的患者完全缓解。比较所有研究,各种放射性药物治疗转移性骨痛的疗效之间并无显著性差异;药物和剂量的研究尚未提供解统一的剂量数据。有证据表明153Sm和89Sr这两种放射性药物对骨转移性多位点疼痛治疗有效。其它放射性药物如铷和锡在商业上尚不能提供,相关报道较少。

  3.2.延长生命

  以存活做为研究终末点的报道中,放射性药物与安慰剂相比或不同剂量放射性药物之间相比并没有明确的数据支持放射性药物能够延长患者生存时间。值得一提的是,有研究[43]表明激素抵抗型前列腺癌患者用89Sr处理后存活率低于外照射相。考虑到缺乏放射性药物有助于提高存活的依据,预期效果应为疼痛缓解而并非总体存活率的提高。

  3.3.不良反应

  注射放射性药物的早期不良反应为血液学毒性。在注射放射性药物的患者中有30-50%表现为血小板减少症,一般为轻度(2级或更低)。单独使用放射性药物与其联合化疗相比,中性粒细胞减少症的副反应并不常见[62]。比较放射性药物与放疗的研究发现,前者的恶心、呕吐发生率比局部(27%)或半身(43%)放疗明显低(<10%)[16]、50]。然而,值得注意的是,新的更有效的镇吐药如5-HT3的使用可能会减少放射性药物在这方面的优势。

  3.4.放射性药物与外照射治疗

  Quilty等[50]报道了用放射性药物89Sr和局部放疗(单发骨转移患者)或半身放疗(多发骨转移患者)治疗激素抵抗型前列腺癌患者的随机对照实验。三组患者的疼痛缓解情况相似(三分之二的患者疼痛完全或局部缓解,三分之一的患者镇痛药用量减少),锶处理组患者的恶心/呕吐出现较少。Dearnaley[16]报道了一项非随机对照试验也有类似发现。Oosterhof[43]在一个最近的研究中发现,用89Sr或局部外照射治疗激素抵抗型前列腺癌患者,两组在疼痛缓解、疼痛进展前间期、毒性和补救措施的应用等方面无显著性差异。在一篇综述[41]中,McQuary推断外照射组和放射性药物组二者的疼痛缓解情况相似。在半身放疗之前,预处理疗法联合5-HT3镇痛剂(如奥坦西隆)和类固醇的方法,能够减少恶心/呕吐的发生率。因而,半身放疗可能替代放射性药物治疗多发性骨痛。

  3.5.放射性药物联合其它疗法

  在一些随机试验[49、62、67、71]研究了放射性药物特别是Sr-89联合其它方法(外照射或化疗)的情况。锶联合外照射治疗激素抵抗型转移性前列腺癌患者[49]。89Sr联合外照射治疗此类患者比单独用局部外照射者疼痛分值低、镇痛药物使用量少、新的疼痛性骨转移部位出现的间隔时间长[49]。值得指出的是,此项研究中89Sr的使用剂量明显高于其它研究。相反,Smeland等[67]报道,在外照射联合89Sr的试验中,总体生活质量或疼痛反应并没有改善。与Porter等的研究不同,此试验中包括了不同类型的肿瘤(前列腺癌占70%,乳腺癌占20%,其它占10%)研究认为89Sr做为辅助外照射的疗法其作用并未得到明确。

  与单独使用89Sr相比,联合顺铂后疼痛控制的持续时间更长。Tu等的研究[71]指出在使用89Sr联合阿霉素的保守化疗治疗非雄激素依赖型前列腺癌患者中,除其它细胞毒药物外,骨为靶点的疗法有可能提高存活效益而值得研究。根据这些结果,亲骨性放射性药物联合化疗药物的进一步研究是可行的。

  3.6.代价分析

  同Porter等[49]的报道一样,McEwan[38] 回顾性评估了局部放疗联合或不联合辅药89Sr的试验中对患者费用。与单独使用化疗相比,联合89Sr的疗法可减少费用。根据这些研究,作者指出避免附加外照射而节省的费用足以弥补注射89Sr所需费用,并且推断89Sr联合局部放疗有望成为一个费用合理的疗法。Oosterhof等[43]在激素抵抗型前列腺癌伴一到两个疼痛性转移灶患者的随机对照试验中指出,89Sr比外照射的费用更高。然而,并没有提供详细费用和不同类型患者的可能费用方面的数据。

  3.7.患者选择、剂量和治疗计划

  注射放射性药物是一种减轻多发转移性骨痛的疗法。其它可能的有效方法包括全身治疗(激素治疗、化疗、二膦酸盐)和外照射(局部或半身/广泛)。理想情况是,为保证所选的疗法是最适合疼痛性骨转移患者的临床状况,应当联合多学科对其进行治疗。比如,对新确诊的、未使用过激素的转移性前列腺癌患者,恰当的治疗方法也许是对主要疼痛部位使用雄激素疗法联合或不联合局部放疗。同理,多发性骨转移并发高钙血症的患者最佳疗法是传统镇痛药联合二膦酸盐。对多病灶骨痛患者,激素疗法或化疗不能治愈、大范围放疗不可行(即横膈两侧均有疼痛位点),注射放射性药物可做为一种有效的被选疗法[8]。

  研究注射放射性药物缓解骨痛时需要慎重选择适应者。考虑患者的骨髓机能、体能状况、其它骨髓抑制剂(化疗或放疗)的近期使用情况和患者的预期寿命。通常,在给药后8-12周40-50%患者的血小板和中性白细胞会回升到原来水平。当同时给予其它骨髓抑制疗法(大面积放疗、化疗或放射性药物的重复给药)将可能导致严重的骨髓抑制。由于存在骨髓的肿瘤浸润或肿瘤相关的弥漫性血管内凝血(DIC)和不适于放射性药物的应用,普遍骨髓转移患者可能存在中性粒细胞或血小板危害。因为放射性药物经肛门和尿道排泄,故应检查肝、肾功能。

  经放射性药物治疗持续或再发骨痛时,应当考虑重复给药。为了避免严重的骨髓抑制,在放射性药物给药间隙应当有足够的骨髓修复时间。此外,除连续给药外,其它导致骨痛耐受或复发的因素应当排除。这些因素包括:全身性疾病的快速进展;机械性骨痛继发于转移导致的病理性骨折或与激素治疗有关的骨质疏松;潜在的退行性疾病如骨质疏松;疑似或确诊的病理性骨折;疑似或确诊的脊髓受压。

  对于有一个主要转移性骨痛位点的多位点骨痛患者,应当考虑在放射性药物注射后对主要位点进行外照射治疗。同时应当考虑其它方法:如镇痛药剂量的调整、其它全身疗法如二膦酸盐或姑息性化疗等。

  3.8.展望

  尽管放射性药物在一些疾病(如激素抵抗受型前列腺癌)中缓解骨痛的疗效已中得到确认。各种有效的姑息性介入疗法(二膦酸盐、姑息性化疗、外照射)还需要进一步的临床研究。放射性药物联合全身性药物如顺铂和阿霉素的效果已在小样本的随机试验中得到证实,还需要在更大样本的临床试验中得到确认[62、71]。Oosterhof等[43]指出外照射和放射性药物相比其可能的存活率和成本差异应当经大样本的临床试验证实。最后,还需要证实放射性药物在大多数癌症患者中的疗效特征。

  4.结论

  用放射性药物治疗的绝大多数患者为转移性乳腺癌、激素抵抗型前列腺癌或肺癌。这类患者经传统的镇痛药物而且局部或半身放疗无明显疗效时应当考虑使用放射性药物如89Sr或153Sm治疗多发转移性骨痛。患者选择上应考虑骨髓功能、体力状况、近期使用骨髓抑制剂(化疗或放疗)的情况、交替使用姑息性介入疗法的适应性和预期寿命等因素。根据患者多学科(放射肿瘤学,核医学,药物肿瘤学)状况的评估而选择放射性药物最为理想。单纯使用放射性药物与其它全身疗法如二膦酸盐和化疗相比,费用上的优势尚不完全明确。虽然一些试验指出放射性药物联合外照射或化疗能够有效缓解疼痛,但还需要在临床试验中得到进一步研究证实。

温馨提示:以上资料仅供参考,具体情况请免费咨询在线专家 立即咨询
骨癌患者寿命是多少? 
骨癌能活多久?这是个很难回答的问题,主要取决于病人的具体病情、病人的身体素质,病人是否得到有效的治疗、是否有较好的照顾护理、是否有良好的心理状态、是否有一定的经...