精准预防2019版《肺癌筛查与管理中国专家共识》解读

　　中国肺癌发病率及病死率均居恶性肿瘤首位，5年生存率仅为19.7％。如何更早期的防治肺癌，提升肺癌的治愈率，需要各基层医疗卫生从业人员学习和掌握，针对肺癌筛查及早诊早治的策略，中国肺癌防治联盟、中华医学会呼吸病学分会肺癌学组携手国内呼吸科、胸外科和影像学科等相关领域知名专家在近期发布了“肺结节诊治中国专家共识（2019年版）”。笔者就“共识”的要点做如下解读，以便大家学习和参考。
　　一、肺癌早筛的意义
　　提高肺癌生存率最有效的方法是二级预防，即早发现、早诊断和早治疗。与西方国家相比，我国具有吸烟及被动吸烟人群比例较高、大气污染及肺癌发病年轻化的现状。“共识”将肺癌的高危人群作为筛查的主要对象。中国肺癌高危人群定义为年龄≥40岁且具有以下任一危险因素者：（1）吸烟≥400年支（或20包年），或曾经吸烟≥400年支（或20包年），戒烟时间＜15年；（2）有环境或高危职业性致癌因素（如石棉、铍、铀、氡等接触者）；（3）合并COPD、弥漫性肺纤维化或既往有肺结核病史者；（4）既往罹患恶性肿瘤或有肺癌家族史者，尤其一级亲属家族史。对于不吸烟的女性还需考虑被动吸烟、烹饪油烟以及空气污染等因素。
　　二、肺癌筛查的影像学检查
　　1、X线或胸部CT
　　影像学检查是早期发现和诊断肺癌的有力武器，“共识”认为普通X线胸片虽然能够提高肺癌的检出率，但很难发现直径＜5～6mm的病变，不建议用于肺癌的筛查。推荐胸部CT检查，胸部CT可以显示肺结节的内部结构及边缘特征等信息，因此可克服胸片的不足，低剂量CT（LDCT）还可减少肺放射性损伤，更有利于筛查。如果有条件尽可能使用16层或以上多层螺旋CT进行肺癌筛查。为减少潜在的辐射诱发癌变、假阳性率高、过度诊断和增加医疗费用等问题，胸部CT建议每年查一次。筛查后可采用常规CT或高分辨率CT等方法进行鉴别诊断。
　　2、PET-CT检查
　　PET-CT常用于癌症的诊断，在诊断肺癌的病位、分期、治疗评价中均有较高的敏感性和特异性。对于LDCT筛查中发现的肺结节，从形态及CT值难以鉴别良恶性的病灶，以及获悉是否有远处或淋巴结转移的病例，PET-CT检查具有一定的诊断意义。“共识”指出PET-CT价格昂贵，且不具有普遍性，需严格掌握适应症后在采取检查，不建议作为常规肺癌初筛手段，仅在胸部CT结果异常及有特殊要求的患者中应用。
　　“共识”中给出几点的应用建议：
　　①对于胸部LDCT提示直径≤8mm的纯毛玻璃结节，一般不推荐应用；
　　②对于直径＞8mm的实性肺结节，无法行病理活检或穿刺明确诊断时可行PET-CT扫描区分良恶性；
　　③对于直径＞8mm的不能定性的半实性肺结节，建议除常规扫描外，加做增强扫描以帮助提高阳性率。
　　三、体液及基因检查
　　在传统“4P”（即预防性、预测性、个体化、参与性）疾病诊治模式的基础上，“共识”增加了“5P”精准医学及液体活检的内容。旨在从基因及细胞学层面更好地体现个体化肺癌筛查特点。为达到“5P”医学要求，需要动态跟踪肿瘤细胞的变化，以便监测其随病程或治疗发生的高度异质性，进而配合筛查和制定精准个体化治疗方案。
　　1、肿瘤标记物
　　肿瘤组织会表达和分泌糖类蛋白物质、酶类物质和激素物质等，通过血液和体液检查即可获得，与肺癌有关的几种标记物主要有：
　　胃泌素释放肽前体，可作为小细胞肺癌诊断和鉴别诊断的首选标记物；神经元特异性烯醇化酶，用于小细胞肺癌的诊断和治疗反应监测；癌胚抗原，主要用于筛查肺腺癌，及肺癌治疗过程中的疗效观察；细胞角蛋白19片段，对肺鳞癌诊断有参考意义；鳞状细胞癌抗原，对肺鳞癌疗效监测和预后判断有一定价值。
　　基于肺癌在病理诊断层面的亚型，有时会出现混合型肺癌，如腺鳞癌，或者腺癌合并神经内分泌细胞成分，以上的肿瘤标记物常常联合起来检查。此外，尚有部分肺癌肿瘤标记物检查呈阴性结果，在筛查肺癌时一定要结合影像学检查结果给出诊断。必要时咨询专业的肿瘤科医生。
　　2、新型标记物
　　（1）肿瘤相关抗原自身抗体
　　“共识”结合现代医学在免疫学技术的应用情况，以期更早期发现及诊断肺癌。肿瘤相关抗原自身抗体可在症状出现前5年被检测到。MAGEA1、SOX2、p53、GAGE7、PGP9.5、CAGE、GBU4-5指标在Ⅰ期和Ⅱ期肺癌患者中具有很高的敏感性（62％和59％）是我国首个批准的肺小结节血液辅助检测指标。对于临床联合影像学评估肺小结节与发现早期肺癌有重要信息提示价值。
　　免疫功能标记物具有简便、易行、价廉、易掌握、损伤少、患者参与性高等特点，可能在今后的精准筛查中发挥重要作用。
　　（2）循环肿瘤细胞（CTC）
　　CTC是指从恶性肿瘤原发部位脱落，通过血管或淋巴系统进入血液循环的细胞，它能够反映肿瘤组织的情况。已有研究证实，CTC与肺癌分期有关，且可能预测患者靶向治疗的疗效。
　　我国一项多中心大规模临床试验结果表明，通过叶酸受体靶向PCR的CTC检测技术，肺癌检测的灵敏度和特异性分别为80.2％和88.2％，其中Ⅰ期非小细胞肺癌患者的诊断灵敏度达到67.2％。该技术是目前国内唯一、也是首个经国家食品药品监督管理总局批准应用于临床肺癌CTC检测的试剂盒。此外，CTC检测联合影像学检查可以大大提高肺结节诊断的特异性。但仍需要大样本多中心和更具说服力的研究。
　　（3）ctDNA及其他血液组分
　　靶向药物治疗是最早在肺癌中应用的治疗手段，随着基因层面的检测及研究日渐成熟，NCCN指南已批准，可通过ctDNA检测EGFR等基因突变指导非小细胞肺癌临床用药。EGRFR等基因突变的晚期肺癌可以将靶向药物用于一线治疗。但针对肺癌的早期筛查广泛推广这一技术仍需更多的有效性证据。
　　（4）基于表观遗传学检测
　　表观遗传学是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下基因表达的可遗传的变化的一门遗传学分支学科，包括DNA甲基化、组蛋白乙酰化和染色质构象变化等。
　　随着环境医学研究的不断深入，表观遗传的重要作用得以凸显，表观遗传的改变不仅可以解释某些疾病的发病机制，而且还可以作为疾病早期诊断和预防的标志。其中DNA甲基化是一种非常有潜在价值的标记物。研究发现，在肺癌组织及痰液标本中多种基因甲基化水平均明显高于肺良性及健康对照组，在肺癌组织及痰液标本中多种基因甲基化水平均明显高于肺良性及健康对照组。如SHOX2的超甲基化可以区别肺癌及肺脓肿、感染、阻塞性肺疾病等其他良性肺部疾病，敏感性及特异性分别达到68％及95％，提示SHOX2超甲基化可作为辅助肺癌诊断的标记物之一。
　　四、支气管镜检查
　　液体活检为基础的检测技术可以在无法获得病理活检样本时在细胞水平及分子水平诊断早期肺癌，且具备简便、易行、易掌握、无损伤以及预测性、个体化和患者参与性高等优点，仍有价格高昂的问题。影像学等无创性技术对中央型肺癌无法确诊，对于影像学阴性但反复血痰的患者，以及痰脱落细胞阳性的早期中央型肺癌可行支气管镜检查。
　　（1）自荧光支气管镜（AFB）
　　AFB检查技术具备灵敏度高、特异性好、有预测性及可个体化操作等优点，对于早期中央型肺癌，特别是CT难以显示的支气管腔内小病灶优势明显。因为常规白光支气管镜（WLB）难以发现一些黏膜和黏膜下早期病变。对于痰液发现恶性细胞而WLB检查未看到病变的患者，需要AFB检查。对长期大量吸烟的中央型鳞癌高危人群，特别是影像学检查阴性但反复血痰的患者，AFB检查具有重要意义。
　　（2）荧光共聚焦显微镜（FCFM）
　　FCFM是近年成功研发的技术，可与AFB结合用于肺癌早期诊断。在癌前病变中存在基底膜网状板纤维结构的变化，可使用FCFM联合支气管镜早期发现支气管壁内的肿瘤。需要操作者有一定的气管镜使用经验，也需要有经济实力购置。基于以上原因，不作为常规推荐，有条件的中心可酌情开展。
　　五、痰液细胞学检查
　　痰液细胞学检查是肺癌诊断中较为便捷、经济的方法，且因患者易接受、特异性较高等优势而广泛应用于肺癌的筛查。
　　除了传统的直接涂片法，新的检查方法还包括液基薄层细胞学制片技术和痰沉渣琼脂石蜡双包埋切片。液基薄层细胞学检测技术对肺癌诊断及分型的准确率均高于直接涂片法。痰液细胞学检查是一种特异性很高而敏感性较弱的手段，使用分子生物标记物可增强肺癌检测的敏感性，包括羧基苯基卟啉标记的痰液细胞、痰液甲基化基因检测等可用于肺癌的早期筛查和辅助检测。
　　痰液检查仍存在一定的局限性，因此只能对肺癌诊断起提示作用，而不能作为主要筛查手段。建议将痰液检查与其他方法联合使用，可提高阳性诊断率。
　　六、小结
　　（1）LDCT
　　LDCT可作为高危人群肺癌筛查的可靠检查手段。推荐筛查周期每年1次。特殊情况下可考虑行PET-CT检查，但不作为肺癌常规筛查手段。
　　（2）肿瘤标记物
　　常用的标记物胃泌素释放肽前体、神经元特异性烯醇化酶、癌胚抗原、细胞角蛋白19片段对肺癌诊断有参考价值，但阴性不能排除肺癌。
　　（3）支气管镜
　　微创检查手术不作为常规筛查手段，但对于痰脱落细胞阳性者及影像学未见异常又高度怀疑肺癌者，临床医师需要根据患者要求酌情选择支气管镜下活检作为辅助筛查方法。
　　（4）痰液细胞学检查
　　痰液细胞学检查是一种特异性很高而敏感性较弱的手段，不作为常规肺癌筛查手段。可作为肺癌常规筛查的补充。
　　七、肺癌筛查管理流程图
　　初步筛查，可参考流程图1进行初始筛查。对高危因素人群，特别是无症状者也要严格遵照医嘱定期复查。