手术，消融，介入，靶向，肝癌患者如何选择治疗方案？

　　最近邻居何老伯胃口不好，肝区隐隐地不舒服，去医院做了个CT，报告拿回来一看，考虑肝癌，让进一步复诊检查。他的儿女们一下都炸了锅，赶紧上网去查怎么治。大儿子说，看外科，手术切除最靠谱；二儿子说，现在有最新的微创消融和介入治疗，不开刀就能治好；小女儿说，爸爸年纪大了折腾不起，吃靶向药打免疫针也能治肝癌，看内科。大家商量来商量去，没了方向。

　　肝癌治疗有这么多选择，那么肝癌患者怎么选择最佳的治疗方案呢？

　　肝癌的手术治疗其实包括2个方面，那就是手术切除肿瘤或者肝移植。而无论是手术切除或者肝移植，都得有个前提条件，就是发现的肿瘤属于早期，没有转移，这样的患者外科手术效果才比较好。那么什么样的肝癌属于早期肝癌呢？

　　我国2019年版《原发性肝癌诊疗规范》指出，肝功能良好，不伴有血管，淋巴结及远处转移的单个的肿瘤，或3枚以内的多发肿瘤，属于早期肝癌，适合外科手术切除。在术前应对病人的全身情况及肝脏储备功能进行全面评价，肝功能良好且切除后余肝体积足够是实施手术切除的必要条件。

　　而对于术前评估肝功能不佳，无法耐受手术切除的早期肝癌患者，肝移植是最好的选择。关于肝癌肝移植适应证，国际上主要采用米兰（Milan）标准、美国加州大学旧金山分校（UCSF）标准等。国内有杭州标准、上海复旦标准、华西标准和三亚共识等，这些标准对于无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移的要求都是一致的，但对于肿瘤的大小和数目的要求不尽相同。现阶段我国卫健委规范推荐采用UCSF标准，即单个肿瘤直径≤6.5cm；肿瘤≤3个，其中最大肿瘤直径≤4.5cm，且肿瘤直径总和≤8cm；无大血管侵犯。符合移植标准的肝癌患者，移植后五年生存率可达到70%。

　　说完了肝癌的外科治疗，那么肿瘤消融又是怎么回事呢？

　　肝移植对于肝功能不佳，无法耐受手术切除的早期肝癌患者来说，可以达到根治的效果。但肝移植手术复杂，技术要求高，且肝源紧缺，移植费用高昂，术后需要长期服用免疫抑制药物，对患者及家庭都是不小的挑战。对于无条件进行肝移植，或者高龄，合并心肺慢性疾病的早期肝癌患者，经皮微创消融治疗是最佳选择。

　　经皮肿瘤消融术是在超声或CT、核磁共振等医学影像设备引导下，通过经皮穿刺等方式，对肿瘤组织运用化学消融、热消融或者冷冻消融技术，诱导肿瘤细胞坏死及肿瘤组织的局部灭活。灭活的肿瘤组织无需切除，会逐渐缩小并成为疤痕，疗效等同于手术切除。临床上最常应用的肝癌消融治疗主要为热消融，包括射频消融，微波消融、激光消融、高能聚焦超声和不可逆电穿孔（纳米刀）等。治疗过程中，医学影像设备为手术“导航”，精准定位肿瘤，在最大限度保护器官及组织功能的情况下消灭肿瘤，因此具有创伤小、疗效好、恢复期短，并发症轻微的特点。

　　和手术切除相比，经皮消融治疗小肝癌有哪些优势？

　　1、对于肿瘤直径小于3厘米的肝癌，消融疗效确切、创伤小，不用开腹，避免了大手术的创伤；

　　2、术后恢复快，术后1-2天即可出院，对生活质量影响小；

　　3、安全性高，术后并发症发生率低于开腹手术；

　　4、适应症较手术切除广，不仅适合原发性肝癌，对于手术无法切除的多发的转移性肝癌也适用；

　　5、消融治疗可以重复进行，特别适合多次复发的肿瘤病灶；

　　6、对患者肝功能、心肺功能要求较低，适合肝功能欠佳或其他器官功能不全而不能进行手术切除的患者；

　　肝癌的介入治疗又是怎么回事呢？

　　我们常说的肝癌介入治疗，也叫肝动脉化疗栓塞术（TACE术），是在不开刀的情况下，在皮肤上做3-5毫米的切口，经大腿的股动脉或者手腕处的桡动脉插管至肝动脉，将化疗药物、血管栓塞剂注射入肿瘤血管的一种微创治疗方法。

　　我国是乙肝大国，大部分肝癌患者都是由于感染乙肝而起病。由于肝癌起病隐匿，早期通常没有任何症状，大部分患者确诊时就是中晚期肝癌，肿瘤直径较大，或多伴有肝内血管侵犯或远处转移，没有手术切除或者消融治疗机会。这部分患者是接受介入治疗的主要人群。

　　介入治疗肝癌的优点在于：

　　1、通过肝动脉选择性灌注化疗药物，化疗药物浓度较静脉化疗高数十倍，毒性却比全身化疗小，通过碘油，明胶海绵等栓塞剂阻断肿瘤血供，双管齐下疗效好。介入术后疗效好的患者甲胎蛋白迅速下降，肿块缩小，疼痛减轻；

　　2、介入手术属于微创治疗，局部麻醉即可，手术切口只有几毫米，高龄及体弱的患者也能进行；

　　3、大部分患者介入术后恢复较快，治疗耐受性较好，4-6周左右即可重复治疗；

　　4、介入治疗费用较低，部分不能手术切除的大肝癌，经过介入治疗肿瘤缩小后，可以进行手术切除；

　　TACE治疗的最常见不良反应是栓塞后综合征，主要表现为发热、疼痛、恶心和呕吐等。此外，还有穿刺部位出血、白细胞下降、一过性肝功能异常、肾功能损害等不良反应。介入治疗术后的不良反应持续5~7d，对症治疗后大多数病人可以完全恢复。

　　最后，我们来谈一谈肝癌的靶向治疗。

　　肝癌作为一种全身性的疾病，早期或者中期可以通过多种局部治疗手段，包括手术切除，肝移植，射频消融，介入等方法进行治疗。而对于已经发生血管，淋巴结或远处转移的晚期肝癌患者，靶向治疗是标准治疗策略。

　　根据国际权威指南及卫生部诊疗规范，以下几类肝癌患者推荐进行分子靶向治疗：

　　1、诊断肝癌时合并肝内大血管侵犯（如门静脉，肝静脉，下腔静脉）的患者；

　　2、肝癌合并远处转移的患者，如淋巴结转移，肺转移，骨转移，脑转移的患者；

　　3、虽然没有出现血管侵犯、远处转移，但肝内多发性肿瘤，进行介入治疗效果不佳的患者；

　　目前肝癌分子靶向治疗药物有哪些？

　　一线分子靶向药物：

　　1、索拉非尼

　　索拉非尼是第一个获得美国FDA批准用于晚期肝癌的一线靶向治疗药物。在欧美地区开展的SHARP临床研究和在亚太地区开展的ORIENTAL国际多中心临床研究证实了索拉非尼在晚期肝癌中的治疗疗效和安全性。作为口服的酪氨酸激酶抑制剂，索拉非尼的作用主要是通过抑制肿瘤增殖及肿瘤血管生成，能够有效地延长晚期肝癌患者生存时间。

　　2、仑伐替尼

　　继2007年索拉非尼被批准为晚期肝癌一线用药后，多种抗血管分子靶向药物陆续展开国际大型III期临床试验，如布立尼布(Brivanib)、舒尼替尼(Sunitinib)、利尼伐尼(Linifanib)等，然而这些药物在控制肝癌的疗效方面均未能超过索拉非尼，试验都以失败告终。仑伐替尼(Lenvatinib，E7080)是新型酪氨酸激酶抑制剂。2018年，一项开放性、多中心、Ⅲ期非劣效研究(REFLECT)证明仑伐替尼在总体生存期OS方面不劣于索拉非尼。尤其值得一提的是，REFLECT研究亚组分析发现仑伐替尼对于亚洲肝癌患者，尤其是乙肝相关的肝癌患者生存获益显著。基于REFLCET研究，仑伐替尼先后获得日本，欧美，中国FDA上市批准，并与索拉非尼共同作为一线推荐的靶向药物写入了2019版卫健委《原发性肝癌诊疗规范》及《CSCO原发性肝癌诊疗指南》。

　　二线分子靶向药物：

　　很多肝癌患者在运用索拉非尼初始有效，后期出现耐药的情况，这时就需要使用二线靶向药物进行治疗。瑞戈非尼是索拉非尼的氟代药物，其分子结构与索拉非尼相似，可抑制肿瘤微环境中的多种激酶，具有抗血管生成、抗肿瘤细胞增殖等作用。2016年，瑞戈非尼二线治疗晚期肝癌RESORCE临床研究发现，瑞戈非尼较安慰剂可延长患者中位生存期和中位疾病无进展生存期。基于RESORCE研究，2017年，美国FDA和中国FDA相继批准瑞戈非尼用于索拉非尼治疗进展或耐药的晚期肝癌患者。

　　对于其他晚期肝癌的二线治疗，美国FDA批准纳武利尤单抗（Nivolumab）和帕博利珠单抗（Pembrolizumab）用于既往索拉非尼治疗后进展或无法耐受索拉非尼的肝癌病人。目前，中国企业自主研发的免疫检查点抑制剂，如卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗等正在开展临床研究。免疫治疗与靶向药物、化疗药物、局部治疗的联合方案也在不断地探索中。国产小分子抗血管生成靶向药物阿帕替尼用于肝癌病人二线治疗的临床研究近期也获得了成功，预计年底会获批肝癌二线靶向治疗适应证。

　　此外，美国FDA批准卡博替尼用于一线靶向治疗进展的肝癌病人，批准雷莫芦单抗用于血清AFP水平≥400ng/mL肝癌病人的二线治疗。但是，这两种药物均未在国内上市。

　　肝癌的治疗选择众多，看完了本文，希望能大家明确这样一个理念——患者的肝功能基础，年龄，体能状况，肿瘤的大小和数目，是否存在转移及其他慢性基础疾病，决定了肝癌的治疗策略。在肿瘤治疗前，建议在有经验的中心进行全面、个体化的评估，选择最适合患者的治疗策略，才能使患者获得最佳的生存获益。