---应用心得安辅助治疗婴幼儿血管瘤

　　武汉协和医院小儿外科  汤绍涛 李帅 阳历

　　哪些血管瘤需要治疗干预

　　血管瘤是婴幼儿最常见的肿瘤，与其他肿瘤不同，血管瘤一般在出生1年内为增长期，随后开始消退，90%患儿在7~9岁左右可基本或完全消退。消退后的病变被纤维-脂肪组织所替代，少数有疤痕形成。典型婴儿血管瘤在患18个月前进人退化期， 表现为病变颜色减退、 体积缩小、质地变软。约50％的患儿5岁前完全消退 ， 约70％ 的患儿7岁前完全消退。多数患儿在 1 0岁前达到退化完成期，然而也有相当一部分血管瘤不仅难以消退，甚至在短时间内生长迅速，引起溃疡、出血、血小板减低等并发症，若发生在关键部位，如面部，肘部、手掌等部位，会严重影响美观，甚至引起终生功能障碍。随着现代医学的进步，人们对健康要求的提高，美容学角度新的观察标准及对血管瘤患儿心理方面的考虑，支持对部分血管瘤患儿实施积极治疗，改变其自然转归。对影响美观的重要部位、出现快速增生，或已出现、即将出现溃疡，或已影响到器官功能（如消化道血管瘤反复出血、关节部位血管瘤），应当立即开始治疗，而不是保守观察。武汉协和医院小儿外科阳历

　　传统疗法有时差强人意

　　由于血管瘤病因及病理机制尚未明确，其发病年龄、部位、瘤体大小等差异大，其治疗方法也不相同。近年来，治疗血管瘤的方法包括口服皮质类固醇或局部应用皮质类固醇激素治疗、同位素敷贴治疗、静脉应用干扰素、静脉应用长春新碱或环磷酰胺等、脉冲染料激光、冷冻疗法、栓塞和手术切除等一系列方法。上述治疗方法都是为了控制血管瘤的生长或等待其自发消退，但许多方法存在潜在的严重副作用。以往很长一段时间内，激素是血管瘤非侵入性治疗的一线用药，但其长期或大剂量使用导致严重不良反应，如cushing综合征、生长迟滞、多毛症、高血压、肥厚性心肌病、伤口愈合延迟、免疫抑制和感染等， 由于对激素治疗的反应不一，治疗无效的病例不少见； 局部应用皮质激素可引起瘢痕、 皮肤萎缩、 感染、 视网膜动脉堵塞而导致视力受损等； 干扰素常用于激素治疗无效或由激素引起并发症的患儿， 但干扰素有可能引起痉挛性瘫痪等并发症； 此外， 长春新碱可引起便秘、 腹痛、 感觉异常（周围神经病变）等； 激光可以引起病理性瘢痕形成，并继发狭窄。手术治疗血管瘤效果确切，但也存在创伤、疤痕等不足。其他的治疗方法也存在效果不确切或不良反应较多等缺点。目前临床尚缺乏一种单一有效、 相对安全的治疗方法。 

　　老药新用途被意外发现

　　2008年，《新英格兰医学》杂志上首次介绍普萘洛尔用于血管瘤的治疗。他们在给两位出生不久的婴儿治疗心脏疾病的时候使用了普萘洛尔，刚好这两个婴儿都患有血管瘤。在应用了普萘洛尔之后，医生发现两位患儿的血管瘤颜色变浅，范围也缩小了。连续在两位患儿身上观察到这一现象后，医生做了进一步探索。在获得父母同意后，他们给另外9位颜面血管瘤患儿使用了普萘洛尔。所有患儿在用药后24小时内都见到血管瘤颜色变浅。并且这11名患儿治疗过程中，未见严重的不良反应，仅有个别出现血压偏低。普萘洛尔的这一发现为血管瘤的治疗以及血管瘤机制研究提供了新的可能。

　　由于血管瘤增殖凋亡的病理机制尚不明确，目前认为与多种内外因素相关。因此普萘洛尔治疗血管瘤的作用也可能与其血管收缩作用、下调血管瘤增殖因子bFGF（碱性成纤维细胞生长因子）和VEGF（血管内皮生长因子），同时加速毛细血管内皮凋亡有关。此外，还可能与普萘洛尔能抑制具有血管生成作用的MMP-9（基质金属蛋白酶9）和HBME（人脑微血管内皮细胞）等机制有关。

　　心得安治疗血管瘤的经验

　　在临床上，体表隐蔽部位、边界清楚、能完整切除的血管瘤一期手术多可治愈，位于面部、重要关节部位、手指、或者广泛散在的血管瘤，以及不愿意接受手术或其他有创治疗的患儿，采用心得安口服辅助治疗，有效率可达70%以上，尤其是对毛细血管瘤效果明显，体现了它有效、无创、应用范围广的优势。

　　心得安的另一优势是安全性及不良反应确切。因其临床应用广泛，在儿童主要用于控制血压及治疗心脏疾病40多年，未见与药物相关的致死性不良反应报道。可能出现的不良反应主要包括心动过缓、低血压、低血糖、皮疹、胃肠道不适及上消化道反流、疲乏、支气管痉挛，上述不良反应少见且出现于高剂量使用后（>2mg/kg/d）。

　　基于以上优势，心得安用于治疗血管虽只有5年多的时间，但风靡全球，在中国各级医院也迅速获得医生的亲睐。5年多来，我科接受心得安治疗的血管瘤患儿约近千例，对其中的一些关键问题，积累了一定的临床经验可供参考。基于心得安对心血管和呼吸系统的影响，窦性心动过缓、I度以上传导阻滞、支气管哮喘及对盐酸普萘洛尔过敏者禁用此药。故使用普萘洛尔前，医生必须进行详细的病史询问及体格检查以及必要的辅助检查，如心脏B超、心电图等以排除上述禁忌症。部分婴幼儿合并有生理性的卵圆孔未闭或小房缺，临床资料显示，其应用心得安也是安全的，有效性与其他婴幼儿无差异。另外，心得安治疗血管瘤最常见的不良反应为减慢心率，因此掌握合适剂量及给药方式非常重要。文献报道，口服治疗血管瘤的常规剂量为1-1.5mg/kg/d，然而我们的临床观察显示，心得安的药效存在明显的个体差异，因此对于首次接受心得安治疗的患儿，我们建议入院观察，选择在心电监护的基础上适当调整药量，避免心动过缓等并发症（心率<60次/分）。文献报道的给药时间和次数也无一致结论。我们的经验显示，早晚各给药一次，依从性较好，对血流动力学影响也较小，早上剂量为一日剂量的2/3，晚上剂量为剩下的1/3，可以有效避免夜间心率过低的风险。根据我们的临床观察，大多数患儿在口服心得安3-6个月后效果明显，也有少数患儿需要1年甚至更长时间。药物剂量需随体重适量调整。用药持续至血管瘤增生期结束或瘤体消退并不再生长，停药应当用2-3周时间逐渐减量直至停药，避免普萘洛尔的反跳作用。

　　从目前报告的病例来看， 随着更多临床经验的积累，心得安极有可能成为新一代治疗婴儿血管瘤可靠的无创药物， 辅助手术治疗或者其他药物治疗， 从而避免其他治疗可能导致的严重副作用，增进疗效，给患儿带来福音。