摘自《中华风湿病学杂志》2011年

　　1概述

　　    抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome，APS)是一种非炎症性自身免疫病，临床上以动脉、静脉血栓形成，病态妊娠(妊娠早期流产和中晚期死胎)和血小板减少等症状为表现，血清中存在抗磷脂抗体(antiphospholipid antibody，aPL)，上述症状可以单独或多个共同存在。玉溪市人民医院血液风湿免疫科朱桂华

　　APS可分为原发性APS和继发性APS，继发性APS多见于系统性红斑狼疮(SLE)或类风湿关节炎(RA)等自身免疫病(悉尼标准建议不用原发性和继发性APS这一概念，但目前的文献多仍沿用此分类)。此外，还有一种少见的恶性APS(catastrophic APS)，表现为短期内进行性广泛血栓形成，造成多器官功能衰竭甚至死亡。原发性APS的病因目前尚不明确，可能与遗传、感染等因素有关。多见于年轻人。男女发病比率为1：9，女性中位年龄为30岁。

　　2临床表现

　　2．1动、静脉血栓形成：APS血栓形成的临床表现取决于受累血管的种类、部位和大小，可以表现为单一或多个血管累及，见表1。APS的静脉血栓形成比动脉血栓形成多见。静脉血栓以下肢深静脉血栓最常见，此外还可见于肾脏、肝脏和视网膜。动脉血栓多见于脑部及上肢，还可累及肾脏、肠系膜及冠状动脉等部位。肢体静脉血栓形成可致局部水肿，肢体动脉血栓会引起缺血性坏疽，年轻人发生脑卒中或心肌梗死应排除原发性APS可能。

　　表1 APS血栓的临床表现

　　累及血管

　　临床表现

　　静脉

　　肢体

　　脑

　　肝脏 小静脉

　　     大静脉

　　肾脏

　　肾上腺

　　肺

　　大静脉

　　皮肤

　　眼

　　深静脉血栓

　　中枢静脉窦血栓

　　肝肿大；转氨酶升高

　　Budd-Chiari综合征

　　肾静脉血栓

　　中央静脉血栓：出血、梗死、艾迪生病

　　肺血管栓塞；肺脉细血管炎；肺出血；肺动脉高压

　　上/下腔静脉综合征

　　网状青斑；皮下结节

　　视网膜静脉血栓

　　动脉

　　肢体

　　脑 大血管

　　   小血管

　　心脏 大血管

　　     小血管急性

　　           慢性

　　肾脏 大血管

　　      小血管

　　肝脏 肝梗死

　　主动脉 主动脉弓

　　       腹主动脉

　　皮肤

　　眼

　　缺血性坏死

　　脑卒中；短暂性脑缺血发作；Sneddon综合征

　　急性缺血性脑病；多发性脑梗死性痴呆

　　心肌梗死；静脉搭桥后再狭窄

　　循环衰竭；心脏骤停

　　心肌肥厚；心律失常；心动过缓

　　肾动脉血栓；肾梗死

　　肾血栓性微血管病

　　主动脉弓综合征

　　附壁血栓

　　肢端坏疽

　　视网膜动脉和小动脉血栓

　　2．2产科表现：胎盘血管的血栓导致胎盘功能不全，可引起习惯性流产、胎儿宫内窘迫、宫内发育迟滞或死胎。典型的APS流产常发生于妊娠lO周以后，但亦可发生得更早，这与抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibodv，aCL)的滴度无关。APS孕妇可发生严重的并发症，早期可发生先兆子痫，亦可伴有溶血、肝酶升高及血小板减少，即HELLP综合征。

　　2．3血小板减少：是APS的另一重要表现。

　　2．4APS相关的肾病：主要表现为肾动脉血栓／狭窄、肾脏缺血坏死、肾性高血压、肾静脉的血栓、微血管的闭塞性肾病和相关的终末期肾病统称为APS相关的肾病。

　　2．5其他：80％的患者有网状青斑，心脏瓣膜病变是晚期出现的临床表现，严重者需要做瓣膜置换术。此外，APS相关的神经精神症状包括偏头痛、舞蹈病、癫痫、吉兰-巴雷综合征、一过性球麻痹等，缺血性骨坏死极少见。

　　3实验室检查

　　3．1 aPL的血清学检查

　　3．1．1狼疮抗凝物(LA)：LA是一种lgG／IgM型免疫球蛋白。作用于凝血酶原复合物(Xa、V a、Ca2+及磷脂)以及Tenase复合体(因子IXa、Va、Ca2+及磷脂)，在体外能延长磷脂依赖的凝血试验的时间。因此检测LA是一种功能试验，有凝血酶原时间(PT)、激活的部分凝血活酶时间(APTI)、白陶土凝集时间(KCT)和蛇毒试验，其中以KCT和蛇毒试验较敏感。

　　3．1．2aCL：目前标准化的检测方法是以心磷脂为抗原的间接酶联免疫吸附试验(ELISA)法，国际上对IgG和IgM型的aCL的检测结果的表述单位为GPL(1ug/ml纯化的IgG型aCL的结合抗原活性)和MPL(1ug/ml纯化的IgM型aCL的结合抗原活性)。

　　3．1．3抗β2-糖蛋白l(β2-GPl)抗体：用纯化的β2-GP1为抗原的ELISA法检测抗β2-GPl抗体，该抗体与血栓的相关性比aCL强，假阳性低，对诊断原发性APS的敏感性与aCL相近。

　　3．1．4其他：如血、尿常规，红细胞沉降率(ESR)，肾功能等常规检查，此外检查抗核抗体、抗可溶性核抗原(ENA)抗体和其他自身抗体以排除其他结缔组织病。

　　3．2其他检查

　　3．2．1超声检查：血管多普勒超声有助于外周动、静脉血栓的诊断；M型超声、切面超声则有助于心瓣膜结构和赘生物的检测；B超还可监测妊娠中、晚期胎盘功能和胎儿状况。

　　3．2．2影像学检查：影像学检查对血栓评估最有意义，动静脉血管造影可显示阻塞部位，磁共振成像(MRI)有助于明确血栓大小和梗死灶范围。

　　3．2．3组织活检：皮肤、胎盘和其他组织活检表现为血管内栓塞形成，一般无淋巴细胞或白细胞浸润，同样肾活检也表现为肾小球和小动脉的微血栓形成。

　　4诊断要点

　　    原发性APS的诊断主要依靠临床表现和实验室检查，还必须排除其他自身免疫病和感染、肿瘤等疾病引起的血栓。至今国际上无统一的诊断标准。

　　4．1分类标准：目前诊断APS最常用的分类标准，见表2，抗β2-GPl抗体已被列入2006年悉尼标准。悉尼APS分类标准为了提高诊断特异性，对血栓和病态妊娠的临床表现进行了定义：血管栓塞需影像学的依据，如为小血管的栓塞，组织学还必须证实血管壁附有血栓，但没有显著炎症反应；对于病态妊娠有了明确的定义，同时要排除母亲解剖，激素异常及双亲染色体异常。

　　表2 2006年悉尼国际APS会议修订的分类标准

　　    诊断APS必须具备下列至少l项临床标准和l项实验窀标准a・

　　临床标准

　　    1血管栓塞b

　　    任何器官或组织发生1次以上c的动脉、静脉或小血管血栓d，血栓必须被客观的影像学或组织学证实。组织学还必须证实血管壁附有血栓，但没有显著炎症反应

　　    2病态妊娠

　　    ①发生1次以上的在l0周或10周以上不可解释的形态学正常的死胎，正常形态学的依据必须被超声或被直接检查所证实，或②在妊,娠34周之前因严重的子病或先兆子痫或严重的胎盘功能不全e所致1次以上的形态学正常的新生儿早产，或③在妊娠10周以前发生3次以上的不可解释的自发性流产，必须排除母亲解剖、激素异常及双亲染色体异常

　　实验室标准f

　　    l血浆中出现LA，至少发现2次，每次间隔至少12周

　　    2用标准ELISA在血清中检测到中-高滴度的IgG／IgM类aCL抗体(IgG型aCL>40 GPL；lgM型aCL>40 MPL；或滴度>99的百分位数)；至少2次。间隔至少12周

　　    3用标准ELISA在血清中检测到IgG／lgM型抗β2-GPI抗体，至少2次，间隔至少12周(滴度>99的百分位数)

　　    注：aAPS的诊断应避免临床表现和aPL阳性之间的间隔<12周或>5年。b当共存遗传性或获得性引起血栓的因素时也能诊断APS，但应注明(A)存在；(B)不存在其他引起血栓的因素。危险因素包括：年龄(男性>55岁，女性>65岁)；存在已知的心血管危险因素(如高血压、糖尿病、低密度脂蛋白升高、高密度脂蛋白降低、胆固醇降低、吸烟、心血管病早发的家族史、体质量指数≥30kg／m2、微量白蛋白尿、肾小球滤过率<60ml／min)、遗传性血栓倾向、口服避孕药、肾病，恶性肿瘤、卧床和外科手术。因此，符合APS分类标准的患者应该按照血栓发生的原因分层。c过去发生的血栓可以认为是1项临床标准，但血栓必须是经过确切的诊断方法证实的，而且没有其他导致血栓的病因。d浅表静脉血栓不包括在临床标准中。e通常可普遍接受的胎盘功能不全包括以下4个方面：①异常或不稳定的胎儿监护试验，如：非应激试验阴性提示有胎儿低氧血症；②异常的多普勒流量速度波形分析提示胎儿低氧血症，如：脐动脉舒张末期无血流状态；③羊水过少，如：羊水指数≤5 cm；④出生体质量在同胎龄儿平均体质量的第lO个百分位数以下。f强烈推荐研究者对APS患者进行分型：I，l项以上(任意组合)实验室指标阳性；IIa，仅LA阳性；IIb，仅aCL阳性；lIc，仅抗β2-GPl抗体阳性

　　4．2鉴别诊断：单从临床表现或实验室检查很难确诊原发性APS。一个有中高滴度aCL或LA阳性的患者，并有以下情况应考虑APS可能：①无法解释的动脉或静脉血栓；②发生在不常见部位的血栓(如肾或肾上腺)；③年轻人发生的血栓；④反复发生的血栓；⑤反复发作的血小板减少；⑥发生在妊娠中晚期的流产。静脉血栓需与蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ缺陷症、血栓性血小板减少性紫癜、纤溶异常、肾病综合征、阵发性夜间血红蛋白尿、白塞病及与口服避孕药相关的血栓等疾病相鉴别。动脉血栓需与高脂血症、糖尿病血管病变、血栓闭塞性脉管炎、血管炎、高血压等疾病相鉴别。

　　    需要注意的是aPL的出现并不一定发生血栓，约12％的健康人中可以出现IgG或IgM类aCL抗体阳性。梅毒和艾滋病、Lyme病、传染性单核细胞增多症、结核等疾病分别有93％、39％、20％、20％的aPL阳性率。一些药物如酚噻嗪、普鲁卡因酰胺、氯丙嗪、肼苯达嗪、苯妥英钠、奎宁、普萘洛尔和口服避孕药也可以诱导出aPL；另外，有一些恶性肿瘤如黑色素瘤、肾母细胞癌、肺癌、淋巴瘤和白血病等亦可出现aCL或抗β2-GPl抗体阳性。

　　5治疗方案及原则

　　5．1一般原则

　　    对原发性APS的治疗主要是对症处理、防止血栓和流产再发生。一般不需用激素或免疫抑制剂治疗，除非对于继发性APS。如继发于SLE或伴有严重血小板减少(<50x109/L)或溶血性贫血等特殊情况。抗凝治疗主要应用于aPL阳性伴有血栓患者。或抗体阳性又有反复流产史的孕妇。对无症状的抗体阳性患者不宜进行抗凝治疗，见表3。常用抗凝药物用法如下。

　　5．1．1肝素及低分子量肝素(LMWH)：肝素是未分层的混合物，相对分子质量在3000～57 000，LMWH是指用化学和酶学方法将肝素裂解并提纯的一组相对分子质量在4000～6000的葡胺糖。LMWH与肝素相比有以下特点：①半衰期长，肝素为1 h(0．4～2．5 h)，而LMWH是它的2倍；②抗血栓的作用强，而抗凝作用弱；③对血小板作用小；④不易引起骨质疏松。

　　    近年来肝素用量趋小剂量化，成人每日用量<15 000 U。临床上静脉或皮下注射使用。LMWH可以皮下注射。剂量为2500～3000 U。一般每日1次；剂量较大时亦可1次／12 h。

　　    监测肝素治疗的实验室指标，通常用APTT，使肝素剂量控制在健康对照的1．5-2．0倍为宜。肝素过量引起出血，可以用鱼精蛋白中和，1 mg鱼精蛋白可中和100U肝素，鱼精蛋白宜缓慢滴注。

　　5．1．2华法令：华法令的抗凝机制是抑制维生素K依赖的凝血因子的合成，因此由华法令过量引起的出血，可以用维生素K拮抗治疗。本药有致畸作用，孕妇禁忌。本药半衰期是33 h，一般要服12-24 h才能起作用，要从小剂造逐渐增加，初期给2．5-5mg／d，维持量因人而异，一般<7．5-10 mg/d，平均4-6mg／d。

　　   华法令用PT监测，用围际标准比率(INR)评估。INR=患者PT/标准PT，如INR>3．0出血风险加大，INR>5出血风险极大。

　　5．1．3抗血小板药物：抗血小板药物能抑制血小板的黏附、聚集和释放功能。防止和抑制血栓形成。可以选用：①阿司匹林抑制血栓素(TXA：)的产生，用法50-300 mg/d，或磺吡酮0．2g，每日3次；②双嘧达莫抑制Ca2+活性，增高血小板内cAMP的浓度，可与阿司匹林合用，用法25～50 mg，每日3次；③噻氯匹定通过ADP受体抑制血小板和纤维蛋白原连接，用法0．25g，每日1～2次。④氯吡格雷可以抗血栓形成和纤维溶解，与阿司匹林、肝素、非甾体解热镇痛药和华法令等药物同时使用存在协同，需谨慎。剂量75 mg/d，每日1次。

　　5．1．4羟氯喹：可以减少aPL的生成，有抗血小板聚集作用，近期有研究提示它可以保护患者不发生血栓。不良反应有头晕、肝功能损害、心脏传导系统抑制、眼底药物沉着等，但不良反应比氯喹轻，发生率低。用法0．2-0．4g／d。

　　表3 APS伴中-高滴度aPL患者的治疗方案

　　临床情况

　　治疗

　　无症状

　　可疑血栓

　　反复静脉血栓

　　动脉血栓

　　初次妊娠

　　单次流产，<10周

　　反复流产，或10周以后流产，无血栓

　　反复流产，或10周以后流产，血栓形成

　　网状青斑

　　血小板>50x109/L

　　血小板<50x109/L

　　不治疗，或阿司匹林75 mg／d

　　阿司匹林75mg／d

　　华法令，国际标准比率(INR)2．0-3．0，无限期

　　INR 3．0，无限期

　　不治疗，或阿司匹林75mg／d

　　不治疗，或阿司匹林75 mg／d

　　妊娠全过程及产后6-12周小剂量肝素(5000 U，每日2次)

　　妊娠全过程肝素治疗，产后用华法令

　　不治疗，或阿司匹林75mg／d

　　不治疗

　　泼尼松l-2mg／kg

　　注：参考Lockshin MD．Antiphospholipid syndrome(Kelley风湿病学第8版)

　　5．2急性期治疗

　　    急性期血栓可行取栓术，静脉血栓在72 h内手术，动脉血栓在8-l 2 h内行取栓术或血管旁路术。有手术禁忌者可以溶栓，国内常用的药物有尿激酶、链激酶，溶栓后用肝素或华法令抗凝治疗。但是临床经验提示溶栓药物对APS无助，因为很快能发生再栓塞。

　　5．3慢性期治疗

　　在慢性期以口服抗凝治疗为主，长期抗凝治疗会降低血栓的复发率，但亦会增加出血机会，应特别注意。抗凝治疗应监测INR，对动脉血栓应控制在2．5-3．0，静脉血栓则宜在2．0-3．0。一般认为经良好抗凝治疗仍有血栓发生的患者，可加用羟氯喹。

　　5．4妊娠期治疗

　　    APS孕妇应按以下情况处理：①既往无流产史，或妊娠前10周发生的流产，通常以小剂量阿司匹林治疗；②既往有妊娠lO周后流产病史，在确认妊娠后，皮下注射肝素5000 U，每天2次，直至分娩前停用；③既往有血栓史。在妊娠前就开始用肝素或LMWH抗凝治疗，在妊娠期不用华法令{④产后治疗。由于产后3个月内发生血栓的风险极大，故产后应该继续抗凝治疗6-12周；如果可能，在产后2-3周内可以把肝素改为华法令。

　　5．5血小板减少的治疗

　　   对血小板>50x109/L的轻度血小板减少而不合并血栓的患者，可以观察；对有血栓而血小板<100xlO9／L患者要谨慎抗凝治疗；血小板<5xl09／L禁止抗凝，可以用泼尼松1-2mg・kg-1・d-1，

　　大剂量静脉丙种球蛋白注射，400mg/kg，待血小板上升后抗凝治疗。

　　5．6恶性APS

　　    本综合征常是骤然起病。原因可能与停用抗凝治疗、感染和疾病活动所诱发。一般主张抗凝并同时使用较大剂量激素，必要时联合血浆置换、免疫吸附和静脉注射免疫球蛋白。其他治疗如抗CD20抗体也可以使用。