谢利剑 黄敏

　　上海市儿童医院，上海交通大学附属儿童医院心内科   200040

　　川崎病（Kawasaki Disease, KD）于1967年由Tomosaki Kawasaki首次报道，是一种全身中小血管炎性病变为主的急性发热出疹性疾病，尤其累及冠状动脉，目前已成为儿童最常见的获得性心脏病之一[1]。KD急性期的诊断和治疗方案已经比较成熟，尽管通过正规治疗，冠状动脉病变的发生率可明显降低；但近年来重症KD患者逐年增加，并且出现丙球耐受型KD的发生率也开始增高。上海地区1998～2002年所作的流行病学调查发现，KD发病率为16.18/10万～36.18/10万，24.3%的KD患者合并心血管病变，其中冠状动脉扩张占68％，冠状动脉瘤占10％，病死率为0.26%[2,3]。KD的严重性取决于冠状动脉的损害程度，一旦发展为冠状动脉瘤后容易形成血栓，可进展为冠状动脉阻塞性扩张，从而引起心肌缺血甚至发生心肌梗塞及青壮年猝死，因此KD又称为儿童的“冠心病”[4]。本文就KD合并冠状动脉病变的机理、发展及与成人心肌梗塞的相关性做一讨论。上海市儿童医院心脏内科黄敏

　　一、KD冠状动脉的形态学改变

　　Kato等[5]于1996年报道了594例KD患者10～21年的随访资料，阐述了KD合并冠状动脉病变（coronary artery lesion, CAL）在不同时间段的变化，成为研究KD患者冠状动脉形态学变化的基础；研究发现冠脉改变包括CAL恢复、无变化、进一步恶化导致冠脉狭窄，偶尔有极少数KD患者发生冠脉瘤破裂[5]。研究发现轻度CAL（冠脉内径<5mm）发生冠脉狭窄的风险相对较低，较易恢复；冠脉瘤（coronary artery aneurysm, CAA）则发生一系列不同的形态学改变，在发病2年内多出现冠状动脉恢复或冠状动脉阻塞的典型改变，而冠状动脉狭窄常出现在发病2年后或更远期，冠状动脉钙化则发生在发病5年后[5,6]。冠状动脉破裂则发生于KD急性期冠状动脉迅速扩张的过程中，但也有报道在KD发病20年后出现冠状动脉破裂[7-9]。

　　由于很难取得KD的冠状动脉组织，对其组织病理的研究始终是目前的难点。研究发现KD远期冠状动脉最突出的组织学变化是血管内膜的增厚，其中包含细胞外基质和平滑肌细胞的增生迁移[10,11]。冠状动脉血管内膜增厚可发生在各种形式的CAL，包括KD恢复期或心超显示冠状动脉正常的患者[10]。冠状动脉的闭塞大部分由于血栓栓塞所致，少部分由于细胞外基质增生积聚和内膜增厚导致。血管重建中经常被观察到的动脉瘤闭塞和“动脉内动脉的形态”则是毗邻中层的深层内膜发展而来，或者增厚的平滑肌细胞层包围无数的微血管所致。对急性期和亚急性期死亡病例进行病理检查，发现患者血管壁平滑肌炎症细胞浸润和内膜水肿，初期以多形核细胞为主，但很快被单核细胞取代，主要是CD4+、T淋巴细胞、巨噬细胞和富含IgA的浆细胞。在严重受损的血管，炎症波及血管壁的3层，且破坏内弹力层，血管丧失了结构的完整性而变得薄弱，血管内膜弹性纤维断裂，最终导致血管扩张或动脉瘤形成，管腔内可有纤维素性血栓形成而阻碍血流。随着时间的推移，血管壁硬化加厚使得管腔狭窄，通过的血流明显减少，导致心肌梗塞或猝死。

　　血管内超声（Intravascular Ultrasound, IVUS）检查可提供冠状动脉的形态和组织学的有用信息。正常儿童的冠状动脉内膜薄而光滑，形成光滑内腔[12]。随着血管内膜增生，声波信号显示对称或不对称的内膜增厚层。这种变化可在冠脉瘤、经胸心超显示冠状动脉正常或冠状动脉狭窄中发现[13]，这与KD的冠状动脉组织病理学特征一致。Tsuda等[14]进一步的研究表明，对于KD合并CAL的冠脉内径超过4毫米，IVUS对于预测未来冠状动脉内膜增厚具有高敏感性和特异性。而对于冠状动脉钙化，IVUS具有更高的敏感性。

　　理解冠状动脉重建的机制，特别是冠状动脉内膜增生导致的局部狭窄对于KD合并CAL的远期治疗与减少心血管后遗症的发生率尤其重要。Suzuki等[15]通过免疫组化等方法发现KD患者发生冠状动脉狭窄的血管节段大量表达包含TGF-β、VEGF、FGF等一系列血管生长因子。血小板聚集和血管内层增厚这两种情况在冠脉瘤中均存在，并同时激活TGF-β、VEGF、FGF等因子，导致细胞外胶质增生与平滑肌细胞增生，这与成人的冠脉粥样硬化的发生完全不同。

　　二、KD的预后

　　KD的预后判断主要指冠状动脉病变的预后判断，在病程中首先导致冠状动脉炎，其后发展为冠状动脉扩张，再进展为冠状动脉瘤形成，部分患儿远期可出现冠状动脉狭窄，导致心肌缺血并出现心肌梗塞。国内由于KD患儿中大部分未行冠状动脉造影术，因而缺乏远期预后判断的金标准。Kato等KD急性期后810例患儿行冠脉造影发现冠脉瘤191例（20.1%）；其中171例经1~1.5年后造影复查，发现99例（58%）冠脉瘤消退，余72例（42%）仍有异常改变，在冠脉壁修复过程中形成的狭窄易导致冠状动脉栓塞和心肌缺血[5]。冠状动脉瘤最严重类型是巨大冠脉瘤（冠脉内径≥8mm），这种病变不可能消退而更可能引起栓塞、破裂或形成狭窄。在Kato等的长期随访资料中，50%的巨大冠脉瘤形成冠脉狭窄或完全栓塞，并发生心肌梗塞导致死亡[5]。Tsuda等报道了25年内12例死于冠状动脉损害的KD患者，死亡时间距KD急性期2个月到24年不等[14]。国内广州市妇女儿童医疗中心对15例巨大冠脉瘤随访研究发现仅2例（13.3%）恢复正常，显著低于冠状动脉扩张组和中小冠脉瘤组；ATP负荷超声心动图显示，巨大冠脉瘤组室壁运动异常的发生率显著高于冠状动脉扩张组，但与中小冠脉瘤组差异无统计学意义；巨大冠脉瘤组6/15例行冠状动脉造影，4/6例仍存在冠脉瘤，1/6例退缩为轻度冠状动脉扩张，5/6例出现冠状动脉狭窄或（和）闭塞，其中1例闭塞后再通，1例合并侧支血管形成；巨大冠脉瘤组死亡2例，尸解冠状动脉大体可见，左右冠状动脉各分支呈串珠样膨大，瘤样扩张的冠状动脉管腔内可见充满暗红色血栓样物质，管壁显著增厚，冠状动脉分支和前降支病理学检查均显示：内膜增厚，炎症细胞浸润[16]。

　　KD合并轻度冠状动脉扩张患者的远期预后还不太清楚，未经静脉丙种球蛋白治疗患儿中体动脉瘤发生率为1%～2%，多伴有冠脉瘤，其可能累及的体动脉有髂动脉、颈、胸、腹、肝、脾、胃肠、肾和脑等脏器内动脉。冠状动脉瘤缓解后的长期影响仍不清楚,血管内超声显示消退的冠脉瘤部位有特别增厚[17]。一组研究显示KD患者全身内皮细胞功能广泛低下[18]，KD急性期及急性期后存在血脂代谢紊乱，提示KD可能是成人冠心病及动脉硬化的高危因素。

　　三、伴有冠状动脉损害的KD患者成人后的管理及治疗

　　KD的主要危险在于其心血管系统并发症，尤其是冠状动脉损害，包括冠状动脉瘤、冠状动脉狭窄、血栓形成及血管闭塞等。此外，急性期KD可伴有心肌炎，瓣膜损害，心包炎等其他心血管并发症。日本全国川崎病流行病学调查指出，未经过静脉输注丙种球蛋白治疗的川崎病患儿中约有25%发生冠状动脉瘤。心脏超声显示冠状动脉瘤在起病后1~2周发生，平均在病程11.4天，多数在急性期后动脉瘤会消退，大约有30~60%会在1年内回缩，少数动脉瘤会进一步增大甚至破裂；少数可能出现新的动脉瘤；约1/3在开始退缩后进展为狭窄或因血栓形成，最终导致血管闭塞，从而引起心肌梗死甚至猝死。由于KD出现的冠状动脉损害往往是一个漫长且逐渐加重的过程，大部分儿童期患有KD并出现冠状动脉损害的患者直到成年后才出现心肌缺血、梗死的症状。也就意味着由于伴有冠脉损害的KD患者在儿科医师的长期随诊下已经长大成人。这部分患者将由成人心血管内科医师治疗管理。

　　Kate等[19]于1992年最先进行有关成人心血管疾病的病因可能是儿童时期患有KD方面的调查。该调查中包含了354所医院的130名出现有冠状动脉瘤的成年患者，其中有2个患者被明确，19个患者被高度怀疑儿童时期患有KD。调查者还推测剩余的109个患者儿童时期可能也有KD，但由于各种原因其信息无法考证。Burns等也在随后总结了74例被归因于儿童时期患有KD而导致心血管疾病的年轻成人患者，他们平均年龄27.4岁。出现的症状主要是胸痛/心肌梗死（60.8%），心律失常（10.8%）和猝死（16.2%）。其中有约1/3的患者胸片可见环形钙化斑。冠状动脉造影有93.2%出现冠状动脉瘤，66.1%患者有冠状动脉闭塞，44.1%患者可见广泛的侧支循环形成。故对于出现有心肌梗死或猝死的成年患者，尤其是年轻成年患者或无动脉粥样硬化的危险因素的患者，须注意追寻其儿童时期是否

　　有KD病史。

　　影像学的引入有助于确定某些儿童时期患有KD的患者。冠状动脉壁原有动脉瘤形成而后发生重塑的部位发生钙化是KD的主要影像学特征，往往通过胸片即可明确显示。日本的一项关于川崎病急性期后20年的年轻成年患者的研究[20]发现，94%的患者直径≥6mm的冠状动脉瘤发生钙化。故对于冠状动脉出现钙化，而无动脉粥样硬化的高危因素及表现的年轻患者须高度怀疑其先前患有KD。

　　综上所述，KD不单单是一种儿科疾病。它需要儿科医师和内科医师，尤其是心血管内科医师的通力协作，从而共同更好、更科学地管理、治疗这些未成年或已成年的KD患者。

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