男性不育科普大讲堂系列（第三讲：一个好汉三个帮-男性不育诊断的其他手段）

　　虽然精液常规分析是男性生育能力评估的实验室基石，对于男性不育诊疗具有重要临床意义，然而正如一首老歌所唱“一个篱笆三个桩，一个好汉三个帮”，精液常规分析虽然对于男性生育力评估非常重要，但是男性不育病史采集、体格检查以及其他辅助检查（如生殖内分泌激素检测、白细胞染色和染色体/DNA检测）也对于男性不育诊疗起着重要作用。我们还是先看几个病例。北京大学第三医院男科唐文豪

　　一 病例介绍

　　病例一：又一次门诊笔者碰到了两个患者来咨询生育问题，第一个患者是左侧睾丸肿瘤患者，该患者接受了左侧睾丸根治性切除术，术后并且已经接受了2个周期化疗，在接受化疗过程中，患者听说精液冷冻保存问题，所以到门诊咨询，此时患者的精子浓度已从治疗前的4000万/mL下降到不要800万/mL，活力a+b级从60%下降到10%；第二个患者是白血病放化疗后半年，多次查精液，已处于无精症状态。

　　病例二：男性不育患者，38岁，精液常规一直表现为少弱精症，已使用3个月生精药物，疗效不佳，笔者在诊治过程中，发现该患者因为害羞一直拒绝医生的体格检查，笔者在开导后进行体格检查，发现该患者左侧精索静脉重度曲张，建议该患者进行左侧精索静脉高位结扎术，患者比较利弊后接受了显微镜下左侧精索静脉高位结扎术，术后半年复查，患者精液常规各参数均有明显提升，术后1年该患者配偶成功怀孕。

　　病例三：男性不育患者，32岁，精液常规一直表现为严重少弱精症，精子浓度维持在600万/mL，已使用6个月生精药物，疗效不佳，笔者诊疗过程中发现该患者没有进行生殖内分泌激素评估，遂对该患者进行了生殖内分泌激素检查，结果显示该患者泌乳素1000纳克/毫升，故建议该患者看神经科，该患者在神经科经过核磁等检查发现泌乳素瘤，经过相应治疗后，患者精液常规各指标得到恢复，其配偶也很快怀孕了。

　　病例四：男性不育患者，32岁，外院精液常规指标基本正常，但抗精子抗体滴度明显升高，笔者建议患者进行人工授精治疗，其爱人经过3个周期人工授精治疗即成功怀孕。

　　病例五：男性不育患者，36岁，外院精液常规指标表现为少弱精症，精液常规分析没有发现白细胞异常，但外院进行了前列腺液检查，前列腺液检查显示白细胞满视野，患者接受了抗生素等针对前列腺炎的治疗，但疗效不佳。因为该患者精液常规内没有发现白细胞异常，所以针对少弱精使用了生精药物，用药后患者精液常规各项指标明显提高。

　　病例六：男性不育患者，32岁，精液常规一直表现为严重少弱精症，外院药物治疗后进行了3个周期试管婴儿治疗，但都未成功，来笔者门诊后，笔者发现，患者精子浓度一直在300万/mL，但没有染色体和Y染色体微缺失检查，遂进行染色体和Y染色体微缺失检查，结果发现该患者为染色体平衡易位并伴有Y染色体c区缺失，于是建议该患者进行第三代试管婴儿技术。

　　二 病例分析：

　　虽然精液常规分析具有非常重要的临床意义，但一个好汉三个帮，病史采集、体格检查以及其他辅助检查（如生殖内分泌激素检测、白细胞染色和染色体/DNA检测等）也对于男性不育诊疗起着重要作用。

　　病史采集。男性不育患者的病史主要包括现病史和既往史。现病史主要包括婚育史、性交的频率、性生活满意度及有无射精障碍等，我们通过现病史，可判断患者是原发还是继发不育、自然不育时间以及曾经接受的检查和治疗等。既往史主要是判断是否存在与不育相关的疾病和影响因素，很多患者和医生都特别担心腮腺炎对于男性生育的影响，青春期后的男性如罹患腮腺炎，其中约30%的患者会并发腮腺炎性睾丸炎，且10%～30%为双侧睾丸炎，几个月或几年后，部分患者甚至会出现永久性睾丸萎缩，青春期前患腮腺炎或虽患腮腺炎但没有并发睾丸炎，则一般不会影响男性生育力，大可不必担心的。还要注意医源性影响，主要是药物治疗和手术影响，激素，如大剂量糖皮质激素、雄激素、抗雄激素药物、孕激素、雌激素、LHRH（GnRH）激动剂或拮抗剂、同化类固醇激素（运动员和一些年轻人滥用希望增加肌肉力量）等，这些激素可以干扰男性生精过程，柳氮磺胺吡啶，可直接影响精子质量，秋水仙碱，可能会对精子发生产生直接毒性，化疗药物，也对于对精子产生毒性作用；有些手术，如精索静脉曲张手术、睾丸扭转复位固定术、隐睾手术和睾丸活检术等，可能直接影响男性生育力。

　　体格检查。体格检查的目的是发现与男性不育相关的阳性体征，包括全身体检和男性生殖系统的专科检查。全身体检要注意第二性征发育情况、上下身长比例、有无男性乳房女性化等，发育差者检查嗅觉、视野、有无合并其他中轴畸形；专科检查要注意阴茎的发育、有无溃疡或分泌物等，睾丸的位置、体积、质地等，附睾的位置以及有无肿胀、触痛、结节等，双输精管能否触及有无增粗、结节和触痛、有无阴囊包块和精索静脉曲张等。

　　生殖内分泌激素检测。生殖内分泌激素检测和精液常规分析一样，都是评估男性生育力的一线检查。临床上只有不到3%的男性不育患者是由于原发性生殖内分泌紊乱导致的，所以我们一般以下情况下需要检测生殖内分泌激素的：病史或体格检查有异常；精子浓度<10×106/ml，当精子浓度≥10×106/ml时一般没有生殖内分泌异常。

　　抗精子抗体检测。男性精子发生是从青春期开始的，血睾屏障阻止人体免疫系统识别精子表面抗原，但如果血睾屏障连续性中断则可能产生抗精子抗体。抗精子抗体形成的最常见原因是生精管道的梗阻；睾丸扭转、隐睾、精索静脉曲张、睾丸活检术等与抗精子抗体的形成是否有关，现有的研究资料还未形成一致意见。

　　白细胞染色检查。精液常规分析无法区分不成熟的生精细胞（精母细胞）和白细胞，通称为圆细胞。如果圆细胞＞10～15/HPF或＞1×106/ml，则建议进行白细胞染色，染色后如白细胞＞1×106/ml，则需要进行生殖道感染的评价。

　　染色体/DNA检测。男性不育的遗传学检测包括染色体核型分析、Y染色体微缺失分析、特异性基因突变检测和DNA检测等。一般情况下，精子浓度＜5～10×106/ml的男性不育患者或有两次以上（包括两次）不明原因自然流产病史的男性不育患者，建议进行染色体核型分析。染色体核型异常在男性不育患者中有一定的发生率：精液常规参数正常者发生率约为1%，少精症患者约为4～5%，无精症患者约为10～15%。目前认为，染色体明显异常会影响受孕，但染色体正常不一定对受孕没有影响。精子浓度＜5～10×106/ml的男性不育患者还应进行Y染色体微缺失检查。

　　结合病例进行分析：

　　病例一：这两个患者都涉及到肿瘤放化疗问题对于男性生育的影响，这些病史对于患者治疗方案的选择非常重要。肿瘤治疗中的烷化剂常造成精子发生的不可逆性损伤；以顺铂为基础的化疗，生精功能是否恢复与治疗的累积剂量有关，治疗期间，大多数患者出现无精症，但4年内多数患者会恢复生精功能的。考虑到化疗可能对遗传物质的影响，因此应在化疗前而不是化疗开始后进行精液冷冻保存；应在治疗间歇和治疗结束半年到2年后尝试怀孕。第一个患者由于没有男性生育力保存的概念，所以在肿瘤治疗开始没有进行精液冷冻，在肿瘤治疗过程中才想到保存精液，已经有些被动了，但为了避免放化疗后精液质量进一步下降，甚至出现无精症状态，笔者在交代放化疗可能对遗传物质有不利影响后建议患者尽快进行精液冷冻保存技术。放化疗期间，大多数患者出现无精症，但4年内多数患者会恢复生精功能的，所以建议第二个患者先观察一段时间。

　　病例二：该患者表现为少弱精，但患者因为害羞一直拒绝查体，所以未发现左侧精索静脉曲张，导致药物治疗效果不佳，患者接受显微外科左侧精索静脉高位结扎术后很快达到生育目的，这一病例说明体格检查也是男性不育诊疗不可或缺的一个重要手段。精索静脉曲张分度：如果能看到曲张静脉，为重度；看不到，但扪诊能触及，为中度；看不到触诊触不到，但在做Valsava试验时能触及的，为轻度。世界卫生组织认为精索静脉曲张可引起男性不育和睾丸功能受损，精索静脉曲张常常导致精液多各参数异常，精索静脉曲张的男性不育患者中90%精子活力降低，65%精子浓度降低，正常成年男性精索静脉曲张发病率为15%，男性不育患者中这一发病率上升到20%～40%，继发性男性不育患者中约70%是由于精索静脉曲张所致，尽管精索静脉曲张影响男性睾丸发育和精子发生，但精索静脉曲张不一定导致不育，因为男性生精功能有巨大储备，精索静脉曲张的男性不育患者生育能力虽然受损，但仍可在正常范围内。我们一般建议以下情况下考虑手术：男性不育，会阴部坠胀感等不适症状，或青春期精索静脉曲张的预防性治疗。术后效果则有以下三方面：70%的男性不育患者精液质量有所改善：51%的患者精子浓度提高，70%的患者精子活力改善，44%的患者精子形态改善。手术方式有开放的显微外科手术和腹腔镜下精索静脉曲张手术，与前者相比，腹腔镜下精索静脉曲张手术并无明显优势，甚至有研究还表明其并发生发生率和住院时间还高于开放的显微外科手术。精索静脉曲张手术可在术后4个月进行精液常规检查以评估手术疗效，术后1年或女性配偶怀孕之前宜监测精液常规各参数的变化。该患者接受了显微外科左侧精索静脉高位结扎术，术后取得了理想的效果。

　　病例三：该患者精子浓度一直维持在600万/mL左右，且半年的药物治疗疗效不佳，外院没有进行生殖激素检测，因为精子浓度<10×106/ml，所以笔者对其进行生殖内分泌检测，结果发现泌乳素水平非常高，找到病因针对病因治疗就会收到良好的疗效。

　　病例四：该患者外院精液常规指标基本正常，但抗精子抗体滴度明显升高，虽然抗精子抗体与生育有关，但目前临床上应用的抗精子抗体检测无法确定特定性抗原，而且夫精人工授精和试管婴儿等诊疗过程中实验室会对精子进行洗涤，对精子洗涤后就不考虑抗精子抗体的问题了。

　　病例五：该患者虽然前列腺液中发现大量白细胞，但精液常规并未发现异常，所以不考虑包括前列腺炎在内的生殖道感染问题。

　　病例六：因为该患者严重少弱精且外院3个周期试管婴儿均未成功，所以应该进行染色体和Y染色体微缺失检查，结果发现患者有染色体平衡易位并伴有Y染色体c区缺失，此种情况下我们建议患者接受第三代试管婴儿。平衡易位患者其后代只有1/18是正常的，1/18是携带者（染色体核型与患者一样），其余16/18是都异常的，此类患者需要借助于第三代试管婴儿技术（即胚胎植入前遗传学诊断技术）来找到正常胚胎的（即1/18正常和1/18携带者）。Y染色体微缺失肯定会遗传给男性后代，而且缺失片段可能会增加，因此如是男性后代可能出现严重少弱精，甚至无精症的风险，此时我们也建议患者采用第三代试管婴儿技术选择女性后代，以避免以后男性后代又面临Y染色体微缺失的问题。

　　三 小结

　　虽然精液常规分析对于男性不育诊疗具有重要临床意义，但一个好汉三个帮，病史采集、体格检查以及其他辅助检查（如生殖内分泌激素检测、白细胞染色和染色体/DNA检测）也对于男性不育诊疗起着重要作用，这些手段对于男性不育诊疗一个都不能少。

　　 参考文献：

　　1、泌尿外科圣经Campbell-Walsh Urology 9th edition. Alan J Wein (editor-in-chief), Louis R Kavoussi, Andrew C Novick, et al. Elsevier (Singapore): 2007.（《坎贝尔－沃尔什泌尿外科学》第九版）

　　2、WHO不育症诊疗指南。WHO manual for the standardized investigation, diagnosis and management of the infertile male. Patrick J. Rowe, Frank H. Comhaire, Timothy B. Hargreave, et al. World Health Organization, 2000.

　　3、WHO实验室手册。World Health Organization. WHO laboratory manual for theExamination and processing of human semen 5th editon. Switzerland: 2010.

　　4、欧洲男性不育诊疗指南2010版。Guidelines on male infertility. G. R. Dohle, T. Diemer, A. Giwercman, et al. European Association of Urology, 2010.

　　5男性生精功能障碍性疾病的病因. 唐文豪, 姜辉. 生殖内分泌疾病诊断与治疗, 北京大学医学出版社, 329-334, 2013年第一版．

　　6男性不育症诊断和治疗某些进展。唐文豪，侯小飞，黄 毅等。国外医学计划生育分册，2003，22（3）：180-183.

　　7 ICSI治疗男性不育的有效性和安全性。唐文豪，陈咏健，马潞林等。国外医学计划生育分册。2004，23（1）：11-14.

　　8唐文豪，姜辉，马潞林等.男性不育患者精子形态与精子浓度和活力关系的研究. 中国男科学杂志，2011, 25（10）：42－46.

　　5 唐文豪，姜辉，马潞林等. 男性不育患者精子形态学分析与生殖激素关系的研究.中华男科学杂志, 2012,18（3）：243-247.